תודה לד”ר יעל שפירא-גליץ MD, מנהלת השירות להפרעות בליעה במרכז הרפואי קפלן, על הערותיה לטיוטת פוסט זה.
מהי דיספגיה וכיצד היא משפיעה על טיפול תרופתי?
דיספגיה – רקע
דיספגיה (Dysphagia) היא המונח הרפואי לקשיי בליעה, כלומר קושי במעבר של מזון מחלל הפה אל הקיבה, אשר יכול לנבוע מבעיה אנטומית או פיסיולוגית בלוע או בוושט. דיספגיה יכולה להיות אקוטית או כרונית, כאשר דיספגיה אקוטית לרוב נובעת מדלקת מקומית שמקשה על הבליעה ובמקרים מסויימים מחסימה של הלוע או הוושט על ידי גוף זר (לרוב מזון), אשר מצריכה טיפול מיידי לסילוק החסימה. דיספגיה כרונית מצריכה בירור של הגורמים ברקע והתאמה של הטיפול אליהם.
שני מצבים נלווים לדיספגיה הם אודינופגיה (Odynophagia), אשר מוגדרת כבליעה המלווה בתחושת כאב, וגלובוס (Globus), המתוארת כתחושה מתמשכת או לסירוגין של “גוש בגרון”, ללא כאב.
הגורמים האפשריים לדיספגיה הם רבים, וכוללים פגמים אנטומיים בפה/לוע/ושט, הפרעות נוירולוגיות, כגון שבץ, מחלת פרקינסון, טרשת נפוצה, היצרות של הוושט על רקע רדיותרפיה, ריפלוקס ודלקות שונות, והפרעות שרירים, כגון טרשת רב-מערכתית (Systemic sclerosis/scleroderma), סרטן ועוד.
לצורך הערכה וטיפול בדיספגיה, חשוב להבחין בין המאפיינים של דיספגיה ממקור לועי (Oropharyngeal dysphagia) ודיספגיה ממקור ושטי (Esophageal dysphagia) (טבלה 1 ואיור 1):
| דיספגיה ממקור לועי | דיספגיה ממקור ושטי |
| קושי בהתחלת פעולת הבליעה | קושי בבליעה מספר שניות לאחר התחלת פעולת הבליעה |
| המטופל יצביע על צווארו כשיישאל היכן הבעיה | המטופל יצביע אל איזור בית החזה כשיישאל היכן הבעיה |
| בעת הבליעה, מזון עלול לעלות אל האף | תחושה שמזון ונוזלים “נתקעים” בעת המעבר בוושט אל הקיבה |
| סכנה לשאיפה של מזון אל הריאות (אספירציה) | מזון עלול לעלות בחזרה אל הלוע |
| ריור יתר, שיעול בעת אכילה |
בנוסף, יש לאפיין את התסמינים על פי סוגי המזון שהמטופל מתקשה לבלוע ועל פי תדירות התסמינים: לדוגמא, קושי בבליעה של מזון מוצק בלבד עלול להצביע על היצרות של הוושט, בעוד שקושי בבליעה של מזון מוצק ו/או נוזלים עלול להצביע על בעיה בתנועתיות הוושט. תדירות התסמינים יכולה להעיד על מצבים נקודתיים (אסתמה, אלרגיה למזון) או על מצבים מתפתחים (טרשת רב-מערכתית, סרטן הוושט ועוד).
למידע נוסף בנושא דיספגיה, ניתן לעיין באתר האינטרנט של ד”ר יעל שפירא-גליץ MD, מומחית ברפואת אף אוזן וגרון, כירורגיה ראש צוואר ומומחית על ברפואת הגרון, קול, נשימה ובליעה, ומנהלת השירות להפרעות בליעה במרכז הרפואי קפלן.
דיספגיה ונטילת תרופות
מכיוון שמדובר בבעיית בליעה, דיספגיה עלולה להקשות על נטילת תרופות דרך הפה, בין אם צורת המתן היא מוצקה או נוזלית, בהתאם לגורם לדיספגיה ומידת החומרה שלה. הדבר עלול ליצור קשיים גם אצל הצוות המטפל וגם אצל המטופל, שכן לא לכל תרופה יש תחליף שניתן ליטול באופן פראנטרלי, לא כל תרופה ניתן ליטול עם מזון (שלעיתים מסייע למטופלים עם בעיה בבליעת נוזלים), עלויות הטיפול התרופתי עלולות להשתנות, ועוד. לכן, חשוב להכיר את הבעיה ולנסות לסייע למטופל להתמודד איתה על מנת שיוכל ליטול את התרופות שלו כראוי.
מתן תרופות דרך הפה למטופלים עם דיספגיה הוא נושא חשוב עבור רוקחים המטפלים במטופלים כאלו, אולם הספרות עליו אינה רבה. מספר היבטים רוקחיים שעליהם יש לתת את הדעת הם:
- אילו תרופות מטופלים עם דיספגיה יכולים ליטול?
- האם עיכוב בבליעת התרופה עלול לגרום נזק?
- האם הטיפול בדיספגיה משפיע על נטילת תרופות?
דיספגיה – היבטים רוקחיים
אילו תרופות מטופלים עם דיספגיה יכולים ליטול?
מעצם הגדרתה כבעיית בליעה, מובן מאליו כי כל תרופה שניתנת במתן פראנטרלי יכולה להינתן כרגיל למטופלים עם דיספגיה. מנגד, צורות מתן פומיות יכולות להיות מוצקות או נוזליות ויכולתו של המטופל ליטול כל אחת מצורות המתן הללו תלויה בסוג וחומרת הדיספגיה, כאמור לעיל. דיספגיה לא בהכרח תחייב את המטופל ליטול רק תרופות נוזליות – ישנם מקרים שנוזלים דלילים מדי יובילו לשיעול ואספירציה, בעוד שנטילה של טבליות עם מזון רך וסמיך תהיה אפשרית. מטופל עם דיספגיה לרוב יידע לאחר זמן מה מה הוא מסוגל לבלוע ומה לא, ולכן תשאול קצר יאפשר להבין את מצבו של המטופל ולדעת אילו צורות מתן אפשר לשקול עבורו ואילו צורות אין טעם להציע לו. עם זאת, יש לזכור כי במצבים רפואיים מסויימים הדיספגיה עשויה להתקדם ולהחמיר עם הזמן, ולכן כדאי מדי פעם לבצע הערכה מחודשת של המטופל.
האם עיכוב בבליעת התרופה עלול לגרום נזק?
התשובה היא כן. ישנן תרופות שבמידה ונשארות בפה או בוושט, הן עלולות לגרום לפציעת הרירית, התנקבות ודימומים. התרופות הבולטות בקבוצה זו הן אנטיביוטיקות ממשפחת הטטרציקלינים (לדוגמא, doxycycline), תרופות מקבוצת הביספוספונאטים (לדוגמא, alendronate), אשלגן כלוריד במתן פומי (לדוגמא, התכשיר המסחרי Micro Kalium) ותרופות ממשפחת ה-NSAIDs (לדוגמא, Aspirin, ketorolac). טבלה 2 מפרטת תרופות נוספות שיכולות לגרום לפציעת רירית מערכת העיכול העליונה. מסיבה זו חשוב תמיד להדריך מטופלים שנוטלים תרופות אלו (גם מטופלים ללא דיספגיה) ליטול את התרופה בעת ישיבה זקופה או עמידה, עם כמות מספקת של נוזלים (לפחות כוס אחת) ולא לשכב לפחות חצי שעה לאחר הנטילה.
| שם התרופה | היארעות |
| Aspirin | 10-15% |
| Bisphosphonates | 0.2-0.4% |
| Ciprofloxacin, clindamycin | לא ידוע |
| Clopidogrel | לא ידוע |
| Corticosteroids | 0.4% |
| Dabigatran | לא ידוע |
| Erythromycin | לא ידוע |
| Ferrous sulfate | 5% |
| Nonselective NSAIDs | 10-25% |
| Potassium chloride (Oral) | 8-19% |
| Quinidine | לא ידוע |
| Selective COX-2 NSAIDs | 5-8% |
| Selective serotonin reuptake inhibitors | לא ידוע |
| Sulfasalazine | לא ידוע |
| Tetracyclines | לא ידוע |
| Valproic acid | לא ידוע |
בהקשר זה ראוי להזכיר שקיימת תופעה בקרב מטופלים קשישים הסובלים מדמנציה שבמסגרתה הם “שוכחים” לבלוע את התרופה שנטלו, ולמעשה יכולים להחזיק את התרופה בפיהם במשך דקות ארוכות. גם מצב כזה עלול לגרום לפגיעה במערכת העיכול העליונה כאמור לעיל.
האם הטיפול בדיספגיה משפיע על נטילת תרופות?
הטיפול בדיספגיה עצמה איננו הנושא בפוסט זה, אולם באופן כללי הוא תלוי בחומרת הדיספגיה ובמקורה, ועשוי לכלול מעבר לתזונה מותאמת, שימוש בחומרים מסמיכים על מנת להקל על בליעה של נוזלים, לימוד מחדש של פעולת הבליעה, הכנסת צינור הזנה, הליכים כירורגיים (לדוגמא, הזרקת בוטוקס שמרפה את השרירים בוושט) או הרחבה אנדוסקופית של הוושט.
מבין דרכי הטיפול שהוזכרו לעיל, יושם דגש בפוסט זה על נטילת תרופות ביחד עם חומרים מסמיכים, מכיוון שהם באים במגע עם תרופות ולכן חשוב לבדוק האם מתרחשת אינטראקציה ביניהם והאם יש לה השפעה משמעותית על יעילות התרופה.
חומרים מסמיכים (Thickeners)
חומרים מסמיכים בדרך כלל מבוססים על עמילן או על שרף קסנתן (Xanthan gum), ותכונותיהם משתנות בהתאם להרכבם (טבלה 3):
| מסמיכים מבוססי-עמילן | מסמיכים מבוססי Xanthan | |
| מנגנון פעולה | מולקולות העמילן מתנפחות במגע עם נוזל ובכך צמיגותו עולה | Xanthan יוצר רשת סיבים שלוכדת את הנוזל ובכך מגדילה את הצמיגות |
| מטען חשמלי | נייטרלי | שלילי |
| צלילות הנוזל המתקבל | עכור | צלול |
| ערך קלורי | גבוה יחסית | נמוך יחסית |
* ישנם הבדלים נוספים, אולם מרבית המאמרים המתארים אותם ממומנים לפחות באופן חלקי על ידי חברות המייצרות מסמיכים מבוססי-Xanthan, ולכן לא הובאו כאן.
שני החומרים משמשים בתעשיית התרופות: Xanthan gum משמש כחומר מרחיף, מגביר צמיגות וכחומר עזר לפורמולציות המיועדות לשחרור מבוקר. עמילן משמש כחומר מזרז פירוק בטבליות, חומר מילוי וחומר הדבקה. עם זאת, כחומרי עזר, כמויות החומרים שבאות במגע עם התרופות הרבה יותר קטנות לעומת שימוש בחומרים הלו כמסמיכים.
נקודה שחשוב לציין בהקשר של חומרים מסמיכים ותרופות היא שחומרים מסמיכים מיועדים לערבוב עם נוזלים ומזון, ולא עם תרופות, ולכן לרוב ליצרני החומרים המסמיכים לא יהיה מידע בנוגע להשפעה אפשרית של מסמיך על תרופות. במצב כזה, יש לפנות לספרות הרפואית ולחפש פרסומים בנוגע לשילוב של חומרים מסמיכים ותרופות.
בנוסף, הארגון הבינלאומי The International Dysphagia Diet Standardisation Initiative (IDDSI) קבע תקן המגדיר רצף של 8 דרגות סמיכות שונות, מדרגה 0 (הכי דליל) עד דרגה 7 (הכי סמיך). משקאות נמדדים לפי דרגות 0-4 ומאכלים נמדדים לפי דרגות 3-7 (ר’ איור 2 להלן). ככל שהנוזל יותר סמיך (דרגות 3 ו-4), כך ההשפעה של המסמיך על שחרור התרופה תהיה יותר משמעותית, כלומר, ספיגת התרופה עלולה לרדת באופן משמעותי.
חומרים מסמיכים שמשווקים בישראל
להלן רשימה חלקית של חומרים מסמיכים שמשווקים בישראל (טבלה 4), בחלוקה לחומרים מבוססי-עמילן או מבוססי-Xanthan*:
| חומרים מסמיכים מבוססי-עמילן | חומרים מסמיכים מבוססי-Xanthan |
| מסמיך של הדסה – Hadassa Thickener | Thicken Up Clear |
| מסמיך פלוס של הדסה – Hadassa Thickener Plus | String |
| Thick & Easy | |
| Easy Thickener |
* הרשימה הורכבה ממוצרים שעלו בחיפוש בגוגל. בהעדר מאגר מידע מסודר, המידע על פי עמוד המוצר בחנויות השונות.
שילוב של חומרים מסמיכים ותרופות
חיפוש בספרות מעלה מספר דוגמאות של מתן תרופות ביחד עם חומרים מסמיכים, אשר מבהירות מדוע חשוב לבדוק כל מקרה לגופו:
פוליאתילן גליקול ומסמיכים מבוססי-עמילן
בתיאור מקרה של Carlisle et al. (2016) דווח כי הוספה של פוליאתילן גליקול (חומר משלשל) לנוזלים שהוסמכו עם עמילן (מים, מיץ תפוחים וקפה) גרם לנוזלים לאבד מסמיכותם ולחזור לרמת דלילות של מים. לעומת זאת, לא נצפה ממצא דומה בנוזלים שהוסמכו עם חומר מסמיך מבוסס-Xanthan.
בתיאור מקרה אחר, שפורסם במסגרת מבזק בטיחות של ISMP Canada בשנת 2019, תואר מטופל מאושפז שסבל ממחלות רקע שונות וכן מדיספגיה, ונזקק לתזונה סמיכה. הוא קיבל פוליאתילן גליקול מעורבב עם מיץ שהוסמך באמצעות עמילן, ולמחרת הראה סימנים של אספירציה ולאחר מספר שעות הלך לעולמו.
המקרים הללו מדגימים אינטראקציה בין תרופה לחומר מסמיך שלמעשה ביטלה את האפקט המסמיך והציבה את המטופל בסכנה. לא מופיעה אזהרה על כך בעלוני התרופות, אולם מומלץ להימנע משילוב כזה.
פלואורוקווינולונים ומסמיכים מבוססי-Xanthan
מחקר in vitro שנערך על ידי Takahashi et al. (2020) בחן את ההשפעה של מסמיכים מבוססי-Xanthan על יעילות טיפול באנטיביוטיקות ממשפחת הפלואורוקווינולונים (tosufloxacin, levofloxacin ו-ciprofloxacin) באמצעות השוואת קצב ההתמוססות של טבליות מצופות של שלוש התרופות הללו. בנוסף, החוקרים השוו את קצב ההתמוססות של טבליות מרוסקות וגרנולות מצופות בנוכחות Xanthan gum.
באיור 3 ניתן לראות שלבופלוקסצין כמעט ולא מושפע מ-Xanthan, טוסופלוקצין מושפע במידה מסויימת וההשפעה על ציפרופלוקסצין היא משמעותית – ההתמוססות הרבה יותר איטית לעומת מים רגילים, וכלל לא הסתיימה עד גמר הניסוי. לעומת זאת, באיור 4 מוצג פרופיל ההתמוססות של אותן טבליות לאחר שרוסקו, בנוכחות Xanthan gum. כאן ניתן לראות שקצב ההתמוססות של כל שלושת החומרים הפעילים נמוך יותר באופן משמעותי בהשוואה לביקורת.
הכותבים מציינים כי הציפוי של כל הטבליות היה Hypromellose, אולם הפורמולציה וחומרי העזר שונים בין הטבליות, ולכן מסיקים כי לציפוי של הטבליות יש תפקיד בהפחתת ההשפעה של Xanthan על קצב ההתמוססות, אולם על פי התוצאות באיור 3, ככל הנראה גם לפורמולציה המלאה יש השפעה. בנוסף, הם מציינים כי הירידה בקצב ההתמוססות איננה מעידה בהכרח על שינוי פרמקוקינטי וזמינות ביולוגית נמוכה יותר, מכיוון שהספיגה תלויה גם בקצב החדירות של התרופה דרך דופן המעי, כך שאם קצב הספיגה גבוה, לעיכוב בהתמוססות לא בהכרח תהיה משמעות קלינית.
Levetiracetam
מחקר in vitro ו-in vivo (בארנבות) שפורסם על ידי Ilgaz et al. (2022) בחן את ההשפעה של חומרים מסמיכים מבוססי-עמילן ומבוססי Xanthan על קצב ההתמוססות ועל הזמינות הביולוגית של levetiracetam בשלוש רמות של סמיכות (נקטר, דבש ופודינג). במחקר נבדקו גם תרופות נוספות in vitro, אולם הדיון בהן לא יפורט כאן מכיוון שהתרופה העיקרית שנבדקה היא levetiracetam.
באיור 5 (עליון) ניתן לראות כי בנוכחות מסמיך מבוסס-Xanthan, מידת ההתמוססות של levetiracetam הייתה נמוכה יותר לעומת הביקורת (התמוססות levetiracetam במים בלבד). לעומת זאת, ההבדל במידת ההתמוססות היה פחות מובחן בנוכחות מסמיך מבוסס-עמילן (איור 5 תחתון).
כמו כן, בבדיקה in vivo שנערכה בארנבות נמצא כי מספר פרמטרים פרמקוקינטיים (Cmax, tmax, AUC) היו נמוכים יותר בנוכחות שני סוגי החומרים המסמיכים (ההשפעה של עמילן הייתה גדולה יותר לעומת Xanthan), אולם ההבדלים לא היו מובהקים מבחינה סטטיסטית.
מחקר זה מדגים כי גם סוג החומר המסמיך וגם ריכוזו יכולים להשפיע על מידת ההתמוססות של החומר הפעיל, וכי ייתכנו גם שינויים פרמקוקינטיים על רקע זה, אולם הדבר לא הוכח באופן מובהק.
סיכום והמלצות
דיספגיה היא מצב רפואי שמקשה על מטופלים ליטול תרופות מסויימות. דיספגיה יכולה להופיע אצל מגוון מטופלים במקביל למצבים רפואיים נוספים, כגון דמנציה, שבץ, לאחר ניתוחים מסויימים, וגם כחלק מתהליך ההזדקנות הטבעית. בכל אחד מהמצבים הללו, סביר שהמטופל יזדקק למספר תרופות ועבור כל תרופה יש להתייחס לקשיי הבליעה ולנסות להתאים את הטיפול למצבו של המטופל מבחינת סוג התכשיר ואופן נטילתו.
בעת טיפול במטופל עם דיספגיה מומלץ לקחת בחשבון את הדברים הבאים:
- חומרת הדיספגיה – מה המטופל יכול לבלוע ובאילו מזונות/מרקמים הוא מתקשה.
- אילו תרופות ניתן ליטול עם מזון ואילו לא – מכיוון שבעלוני התרופות נאמר לעיתים כי ניתן ליטול את התרופה עם מזון רך, עדיף ליטול את התרופה עם מזון כזה על פני נוזל שהוסמך, מכיוון שעבור רוב התרופות אין מידע על השפעת מסמיכים, בעוד שעבור חלקן ידוע כי מזון רגיל לא צפוי להגיב עם התרופה.
- טרם מתן תרופות ביחד עם נוזל שהוסמך, יש לבדוק האם ישנם דיווחים בספרות על אינטראקציה עם סוג מסויים של חומר מסמיך, לבדוק את הסמיכות הסופית של התערובת ולעקוב אחר המטופל על מנת לבדוק האם השילוב עם החומר המסמיך משפיע על יעילות הטיפול.
מקורות
Carlisle, B. J., Craft, G., Harmon, J. P., Ilkevitch, A., Nicoghosian, J., Sheyner, I., & Stewart, J. T. (2016). PEG and Thickeners: A Critical Interaction Between Polyethylene Glycol Laxative and Starch-Based Thickeners. Journal of the American Medical Directors Association, 17(9), 860–861. https://doi.org/10.1016/j.jamda.2016.06.024
Cortes, H., Caballero-Florán, I. H., Mendoza-Muñoz, N., Escutia-Guadarrama, L., Figueroa-González, G., Reyes-Hernández, O. D., González-Del Carmen, M., Varela-Cardoso, M., González-Torres, M., Florán, B., Del Prado-Audelo, M. L., & Leyva-Gómez, G. (2020). Xanthan gum in drug release. Cellular and Molecular Biology, 66(4), 199–207. https://doi.org/10.14715/cmb/2020.66.4.24
Drug Safety Update volume 14, issue 9: April 2021: 1, available at: https://www.gov.uk/drug-safety-update/polyethylene-glycol-peg-laxatives-and-starch-based-thickeners-potential-interactive-effect-when-mixed-leading-to-an-increased-risk-of-aspiration
Fass, R. (2022). Approach to the evaluation of dysphagia in adults. In K. M. Robson (Ed.), UpToDate. Retrieved April 27, 2023, from https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-evaluation-of-dysphagia-in-adults
Ilgaz, F., Timur, S. S., Eylem, C. C., Nemutlu, E., Erdem, Ç. E., Eroğlu, H., & Gökmen-Özel, H. (2022). Do Thickening Agents Used in Dysphagia Diet Affect Drug Bioavailability?. European journal of pharmaceutical sciences : official journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences, 174, 106197. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2022.106197
Lembo, A. J. (2023). Oropharyngeal dysphagia: Clinical features, diagnosis, and management. In K. M. Robson (Ed.), UpToDate. Retrieved April 27, 2023, from https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-evaluation-of-dysphagia-in-adults
May, D. W., Micaela Carroll, May, J. R., & Miller, D. A. (2018). Upper Gastrointestinal Ulceration. In J. E. Tisdale (Ed.), Drug-induced Diseases (3rd ed., pp. 809–820). essay, American Society of health-System Pharmacists (ASHP).
Nigam, G. B., Vasant, D. H., & Dhar, A. (2021). Curriculum review : investigation and management of dysphagia. Frontline gastroenterology, 13(3), 254–261. https://doi.org/10.1136/flgastro-2021-101917
NHS. (2020, June). Thickening agents and thickened fluids: do they interact with medicines? NHS Vale of York. Retrieved May 2023, from https://www.valeofyorkccg.nhs.uk/seecmsfile/?id=5074.
Takahashi, N., Fujita, Y., Takahashi, N., Nakamura, A., & Harada, T. (2020). Effect of xanthan gum-based food thickeners on the dissolution profile of fluoroquinolones oral formulations. Journal of pharmaceutical health care and sciences, 6(1), 25. https://doi.org/10.1186/s40780-020-00181-9