טשטוש על רקע טיפול אנטי-היסטאמיני: על פרמקוקינטיקה, פרמקודינמיקה והפער הבין-דורי

הקדמה

אנטי-היסטאמינים היא קבוצה פרמקולוגית של תרופות שמסייעות להפחתת תסמיני אלרגיה, על רקע יכולתן לחסום את הקולטנים להיסטאמין, שהינו מולקולה אנדוגנית המשתחררת בגוף בתגובה להפעלת מערכת החיסון על ידי אלרגן ומייצרת שלל תסמינים (ירידה בלחץ הדם, עלייה בקצב הלב, היצרות של הסימפונות, פריחה ועוד), שביחד מהווים את התגובה האלרגית. אחת מתופעות הלוואי המוכרות של אנטי-היסטאמינים היא יכולתם לגרום לנמנום או טשטוש, אבל לא כולם גורמים לטשטוש באותה מידה.
באופן נוח למדי, נהוג לחלק את התרופות האנטי-היסטאמיניות שנמצאות כיום בשימוש קליני לשתי קבוצות: דור ראשון ודור שני, כאשר התרופות שמשתייכות לדור הראשון נחשבות למטשטשות (sedating) והתרופות שמשתייכות לדור השני נחשבות כלא-מטשטשות (non-sedating). פוסט זה מסביר מהם הגורמים שקובעים האם התרופה תגרום לטשטוש או לא, וכיצד ניתן להבחין בין אנטי-היסטאמין מטשטש ולא-מטשטש לפי המבנה הכימי של המולקולה. בסוף הפוסט מופיעה סקירה של מספר מצבים רפואיים שחשוב להתאים עבורם את הטיפול האנטי-היסטאמיני ולהדריך את המטופל כראוי על מנת שהטיפול התרופתי בו יהיה מיטבי.

הפרמקולוגיה של הטשטוש

באופן כללי, ישנם מספר מנגנונים פרמקולוגיים שהפעלתם מובילה לטשטוש/השריית שינה, ביניהם:

1. קולטני γ-aminobutyric acid (GABA_A) – אלו הקולטנים שאליהם נקשרים בנזודיאזפינים, ברביטוראטים, תרופות Z ועוד. קולטנים אלו הינם תעלות כלוריד אשר נפתחות כתוצאה מקישור של GABA לאתר המתאים בתעלה. פתיחת התעלה מאפשרת כניסה של יוני כלוריד לתא, אשר גורמת להיפרפולריזציה של הממברנה ומקשה על ייצור פוטנציאל פעולה אקסיטטורי, ובכך מעכבת את פעילותם של הנוירונים הפוסט-סינפטיים.
2. קולטני MT₁ ו-MT₂ – אלו קולטנים מסוג GPCR שהפעלתם על ידי מלטונין ונגזרות שלו (כגון Ramelteon) מעכבת את האנזים אדניליל ציקלאז ובכך מעכבת את יצירת השליח השניוני cAMP מכיוון שהקולטנים הללו מבוססים על חלבוני G_i (מעכבים). אפקט זה מפחית פעילות מוחית ולכן גורם לישנוניות.
3. קולטני μ אופיואידיים – אלו קולטנים מסוג GPCR שהפעלתם על ידי אגוניסטים אופיאטיים כגון מורפין, הידרומורפון ואוקסימורפון גורמת לסגירת תעלות סידן בקצה הפרה-סינפטי ולפתיחת תעלות אשלגן בקצה הפוסט-סינפטי – מלבד שיכוך כאב, שני האפקטים הללו מובילים גם לטשטוש.
4. קולטני H₁ – קולטני GPCR שנמצאים בתאי שריר חלק, בתאי אנדותל ובממברנות פוסט-סינפטיות במוח. הפעלת קולטנים אלו על ידי היסטאמין במוח גורמת לעלייה בריכוז הסידן בתאים ולהגברת הפעילות של תאים סנסוריים. לכן, חסימת הקולטנים הללו מביאה לאפקט הפוך של טשטוש ונמנום.

כל הקולטנים המפורטים לעיל נמצאים במוח והפעלתם או חסימתם יכולה לגרום לטשטוש, אולם התנאי הבסיסי לכך הוא שהמולקולה תצליח להגיע אל המוח. הדבר תלוי ביכולתה של המולקולה לחצות את מחסום הדם-מוח (Blood-brain barrier, BBB).

מחסום הדם-מוח: שומר הסף

‘מחסום הדם-מוח’ הוא כינוי לתווך שבין נימי הדם המזינים את המוח לתאי המוח עצמם. נהוג לחלק אותו למרכיב מבני ומרכיב ביולוגי: המרכיב המבני הוא תאי האנדותל הצפופים-במיוחד של נימי הדם, אשר צמודים זה לזה באמצעות tight junctions שלא מאפשרים מעבר של חומרים בין התאים (מעבר פאראצלולרי), כך שרק חומרים שמסוגלים לחצות ממברנות (מעבר טרנסצלולרי) יכולים לחצות את התאים הללו. המרכיב הביולוגי הוא טרנספורטרים שנמצאים על גבי הממברנות שבין נימי הדם הצמודים למוח לבין תאי המוח. ישנם טרנספורטרים שתפקידם להקל על מעבר חומרים מהדם אל המוח (uptake transporter) כגון OATP, וישנם טרנספורטרים שמיועדים למנוע כניסה של חומרים למוח (efflux transporter) כגון BCRP, MRP ו-P-gp (איור 1).

בהתאם לכך, הגורמים העיקריים שקובעים את מידת החדירות של מולקולות אל המוח הם:

1. היכולת לחצות ממברנות – יכולת זו תלויה בגודל המולקולה ובמידת הליפופיליות שלה. ככל שהמולקולה יותר ליפופילית כך יותר קל לה לחצות ממברנות, ולהיפך.
2. האם המולקולה היא סובסטרט לטרנספורטרים ב-BBB – אם המולקולה היא סובסטרט של uptake transporter, יהיה לה קל יותר להגיע למוח. אם היא סובסטרט של efflux transporter, יהיה לה קשה יותר להגיע אל המוח.

מכאן ברור שתכונות אלו חשובות מאוד עבור תרופות שמיועדות להגיע אל המוח ולפעול בו, כגון תרופות פסיכוטרופיות, תרופות אנטי-אפילפטיות, משככי כאבים, תרופות לאלצהיימר ועוד. לכן, עבור תרופות כאלו חשוב לוודא חדירות מספקת כבר בשלבי פיתוח מוקדמים. על פי Pardridge (2005), בהעדר פתרונות מיוחדים להגברת המעבר של מולקולות דרך ה-BBB, פחות מ-2% מהמולקולות הקטנות שנבחנות כתרופות חדשות יכולות לחצות את ה-BBB, ומולקולות גדולות אינן יכולות לחצות אותו כלל.

מדוע חלק מהאנטי-היסטאמינים גורמים לטשטוש?

כפי שנרמז לעיל, חלק מהאנטי-היסטאמינים גורמים לטשטוש מכיוון שהם מצליחים לחדור את מחסום הדם-מוח ולחסום את קולטני H₁ במוח. מכאן נובע שהאנטי-היסטאמינים שגורמים לטשטוש הם מולקולות יחסית קטנות וליפופיליות שאינן סובסטרט של efflux transporters, בעוד שהמבנה הכימי של אלו שאינם גורמים לטשטוש מספיק שונה כדי שיכולתם לחדור את מחסום הדם-מוח תהיה הרבה יותר נמוכה – מספיק נמוכה כדי לא לעורר תגובה קלינית.

אם כך, איך אפשר לדעת אילו אנטי-היסטאמינים חודרים את מחסום הדם-מוח וגורמים לטשטוש? איזה מבנה כימי נדרש על מנת לאפשר את המעבר אל המוח?

מבנים כימיים נפוצים של אנטי-היסטאמינים

הסיווג הנפוץ של אנטי-היסטאמינים בפרקטיקה הקלינית הוא לדורות, לרוב דור ראשון ודור שני, בהתאם לתקופה שבה הם פותחו (אנטי-היסטאמינים מדור ראשון פותחו בשנות ה-40 של המאה ה-20, אנטי-היסטאמינים מדור שני פותחו בשנות ה-80 של המאה ה-20). במקורות מסויימים ישנה חלוקה גם לאנטי-היסטאמינים מדור שלישי, שהינם האנטי-היסטאמינים החדשים ביותר ורובם מטבוליטים של אנטי-היסטאמינים מדור שני (טבלה 1).

מלבד הסיווג לדור ראשון ודור שני, נהוג גם לסווג תכשירים אנטי-היסטאמיניים לפי המבנה הכימי שלהם (איור 2 וטבלה 1).

הסיווג על פי המבנה הכימי בא לידי ביטוי בקודי ה-ATC של האנטי-היסטאמינים השונים (לתזכורת בנוגע לקודי ATC, משמעותם ותפקידם, ר’ את הפוסט בנושא זה). להלן רשימת קודי ה-ATC של הקבוצות השונות של אנטי-היסטאמינים והאנטי-היסטאמינים שקיימים בתכשירים רשומים בישראל בכל קבוצה (באדום):

R RESPIRATORY SYSTEM

R06 ANTIHISTAMINES FOR SYSTEMIC USE

R06A ANTIHISTAMINES FOR SYSTEMIC USE

R06AA Aminoalkyl ethers – Diphenhydramine hydrochloride, Doxylamine succinate, Dimenhydrinate

R06AB Substituted alkylamines – Chlorpheniramine maleate, Dexchlorpheniramine maleate, Dimetindene

R06AC Substituted ethylene diamines (אין תכשירים רשומים בישראל מקבוצה זו)

R06AD Phenothiazine derivatives – Promethazine hydrochloride

R06AE Piperazine derivatives – Cetirizine dihydrochloride

R06AK Combinations of antihistamines (קטגוריה ריקה)

R06AX Other antihistamines for systemic use – Bilastine, Desloratadine, Epinastine hydrochloride, Fexofenadine hydrochloride, Ketotifen fumarate, Loratadine, Mizolastine, Rupatadine fumarate, Triprolidine hydrochloride

ניתן לראות כי מרבית האנטי-היסטאמינים מהמשפחות הכימיות שתוארו (R06AA-R06AE) הם אנטי-היסטאמינים מדור ראשון, בעוד שהאנטי-היסטאמינים המשתייכים לקטגוריית R06AX הם אנטי-היסטאמינים מדור שני.

יוצאי דופן:

1. Cetirizine הוא יוצא דופן, מכיוון שהוא משתייך לקבוצה של נגזרות פיפראזין, אולם נחשב לאנטי-היסטאמין דור שני, מכיוון שהוא מטבוליט של נגזרת פיפראזין ישנה יותר, hydroxyzine.
2. Triprolidine משתייך לקבוצת ה-Other, אבל נחשב לאנטי-היסטאמין מדור ראשון.

כצפוי, האנטי-היסטאמינים מהדור הראשון מתאפיינים במבנים יותר ליפופיליים, בעוד שהאנטי-היסטאמינים מהדור השני יותר הידרופיליים, כפי שניתן לראות בדוגמאות שבאיור מספר 3:

תכונת “המלח הפנימי”

תכונה מבנית נוספת שניכרת אצל חלק מהאנטי-היסטאמינים מדור שני היא תכונת “המלח הפנימי” (איור 4). “מלח פנימי” הוא מצב שבו חלקים שונים של המולקולה מתייננים והופכים טעונים במטענים הפוכים (כפי שקורה בחומצות אמינו, שמכילות קבוצה קרבוקסילית וקבוצה אמינית). אם ישנה שרשרת מספיק ארוכה ביניהם (כמו במקרה של Cetirizine ו-Fexofenadine), המולקולה יכולה “להתקפל” לצורה יציבה יותר מכיוון שהחלקים הטעונים מושכים זה את זה. תכונת “המלח הפנימי” מקשה על המולקולות הללו לחצות את מחסום הדם-מוח מכיוון שהמולקולה פולרית יותר עקב נוכחותם של חלקים טעונים במולקולה, ומכיוון שלקונפורמציה המקופלת יש זיקה נמוכה יותר לטרנספורטרים במחסום הדם-מוח.

האם האנטי-היסטאמין הוא סובסטרט של P-gp?

כאמור לעיל, P-gp הוא efflux transporter, כלומר טרנספורטר שמסלק חומרים מתוך התאים. P-gp נמצא בממברנות של תאים רבים בגוף שחשופים לחומרים קסנוביוטיים, כגון תאי האנדותל של המעי ותאי כבד, וגם בתאים המרכיבים את מחסום הדם-מוח. לכן, מולקולות שחודרות את מחסום הדם מוח ויכולות להיקשר ל-P-gp תסולקנה מתוך התאים בחזרה אל הדם, ואלו שאינן נקשרות אליו נשארות במוח ויכולות להיקשר לקולטני H₁ ולגרום לטשטוש.

באתר DrugBank online ניתן למצוא רשימות שונות של תרופות לפי תכונות פרמקולוגיות, וביניהן רשימה די מקיפה של סובסטרטים ל-P-gp. ניתן למצוא ברשימה זו את האנטי-היסטאמינים הבאים: Epinastine, Fexofenadine, Cetirizine, Loratadine. לעומת זאת, לא מופיע ברשימה אף אנטי-היסטאמין מדור ראשון. המידע לגבי הזיקה ל-P-gp אמורה גם להופיע בעלוני התרופות, בעלון לרופא.

המשמעויות הקליניות של טשטוש על רקע אנטי-היסטאמינים

ככלל, אנטי-היסטאמינים הם תרופות יעילות ונחוצות, ולכן הן פופולריות ונפוצות מאוד, וחלק מהן ניתן לרכוש גם ללא מרשם רופא. ישנם מספר היבטים שיש לתת עליהם את הדעת בעת ניפוק/המלצה על תכשירים שמכילים חומר אנטי-היסטאמיני, ולהדריך את המטופל בהתאם:

1. אמנם טשטוש על רקע שימוש בתרופה אנטי-היסטאמינית נחשב לתופעת לוואי של התרופה, אולם לעיתים זוהי תופעת לוואי “רצויה”, כלומר, ניתן לרתום אותה לטובת המטופל. מסיבה זו, ההבדל בין תכשירים המיועדים להקלה על תסמיני צינון ביום וכאלו המיועדים להקלה על תסמיני צינון בלילה (לדוגמא ‘אקמול צינון ושפעת יום‘/’דקסמולקולד לטיפול ביום‘ ו-‘אקמול צינון ושפעת לילה‘/’דקסמולקולד לטיפול בלילה‘) הוא תוספת של chlorpheniramine לתכשיר המיועד ללילה, מכיוון שזהו אנטי-היסטאמין מדור ראשון שגורם לטשטוש, ולכן יקל על המטופל להרדם בלילה.
2. ישנם מקרים אחרים שבהם חשוב דווקא להימנע מטשטוש שעלול לסכן את המטופל, ביניהם:
   • נהיגה/הפעלת מכונות – טשטוש עלול לסכן אדם שנוהג/מפעיל ציוד כבד, ואזהרות על כך מופיעות במרבית העלונים, גם בעלונים של תכשירים המכילים אנטי-היסטאמינים מדור שני.
     חשוב לזכור שכל האנטי-היסטאמינים חודרים את מחסום הדם-מוח ויכולים לגרום לטשטוש, אולם הדבר נפוץ יותר עם אנטי-היסטאמינים מדור ראשון.
   • היריון – כל האנטי-היסטאמינים נחשבים בטוחים לכל אורך ההיריון מבחינת השפעה על העובר. עם זאת, ההמלצה הכללית היא להימנע מאנטי-היסטאמינים מדור ראשון בהיריון כדי למנוע פגיעה בערנות האישה, שעלולה להוביל למצבים מסוכנים, בבית או בחוץ. לכן, מומלץ להעדיף אנטי-היסטאמינים מדור שני לטיפול בנשים בהיריון בשל פרופיל בטיחות טוב, משך פעולה ארוך יותר וסיכוי נמוך יותר לטשטוש.
     * בהקשר זה חשוב לשים לב לתרופות Bonjesta/Diclectin, המיועדות להקלה על בחילות והקאות בהיריון. שתיהן מכילות את האנטי-היסטאמין Doxylamine, שמשתייך לדור הראשון ובהתאם לכך בעל אפקט מטשטש. חשוב להזהיר את המטופלת מההשפעה המטשטשת של התרופה בעת הניפוק.
   • הנקה – בדומה להיריון, כל האנטי-היסטאמינים נחשבים בטוחים בהנקה מבחינת השפעה על התינוק היונק. עם זאת, גם בהנקה מומלץ להעדיף אנטי-היסטאמינים מדור שני, מכיוון שאנטי-היסטאמינים מדור ראשון מגיעים לחלב האם ועלולים לגרום לטשטוש אצל התינוק היונק. תופעה זו אינה מומלצת, ובפרט ככל שהתינוק צעיר יותר. עם זאת, חשוב לדעת שאין מדובר בהתווית-נגד ובמידת הצורך, ניתן להשתמש באנטי-היסטאמין מדור ראשון בזמן הנקה. יש לנקוט בצעדי זהירות כגון תשומת לב למצב הערנות של התינוק (והפסקת הטיפול אם נראה שהתינוק מושפע ממנו במידה משמעותית) והימנעות מנטילה של תרופות נוספות שעלולות לגרום לטשטוש, על מנת להימנע מאפקט מטשטש מצטבר אצל התינוק.
   • שילוב עם תרופות/חומרים נוספים שעלולים לגרום לטשטוש – אם המטופל נוטל תרופות כרוניות שעלולות לגרום לטשטוש, מומלץ להימנע גם מאנטי-היסטאמינים מדור ראשון שעלולים לגרום לטשטוש, כדי למנוע אפקט מצטבר שיפגע משמעותית באיכות החיים של המטופל. אותו הדבר אמור לגבי שתיית אלכוהול ביחד עם אנטי-היסטאמינים מדור ראשון.
   • שילוב עם תרופות בעלות השפעות אנטי-כולינרגיות – הנושא לא נדון בפוסט זה, אולם ראוי להזכיר שבאופן כללי, לאנטי-היסטאמינים מדור ראשון ישנו יותר סיכוי לתופעות לוואי אנטיכולינרגיות (כגון עצירות, יובש בפה, טשטוש ראיה) על רקע התאמה מבנית חלקית של המולקולות גם לקולטנים כולינרגיים, בעוד שהן הרבה פחות נפוצות באנטי-היסטאמינים מדור שני. מסיבה זו, מומלץ להימנע משילוב של אנטי-היסטאמינים מדור ראשון עם תרופות אנטיכולינרגיות אחרות. ניתן לבדוק את העומס הכולינרגי המצטבר של מספר תרופות באמצעות מחשבון ACB Calculator, אשר מחשב את העומס האנטי-כולינרגי לפי הדירוג האנטי-כולינרגי של כל תרופה. לראיה, הדירוג האנטי-כולינרגי של אנטי-היסטאמינים מדור ראשון במחשבון הוא 3, בעוד שהדירוג של אנטי-היסטאמינים מדור שני הוא 1, כך שתרומתם לעומס האנטי-כולינרגי הרבה יותר נמוכה משל הדור הראשון.

סיכום

טשטוש/נמנום הינו תופעת לוואי בעלת השפעות משמעותיות על המטופל. השימוש הנרחב באנטי-היסטאמינים מחייב היכרות עם יכולתם לגרום לתופעה כזו וייעוץ נכון למטופל על מנת להימנע ממצבים לא נעימים ואף מסוכנים. ההיכרות עם המנגנונים הפרמקולוגיים שעומדים מאחורי תופעת הלוואי הזו (מבנה המולקולות, פעילות מחסום הדם-מוח, ההשפעה של תרופות על חדירות המחסום וכו’) תאפשר התאמה מיטבית של הטיפול האנטי-היסטאמיני למטופל ובתקווה, זיהוי בעיות תרופתיות עוד טרם התרחשותן.

מקורות

Kar, S., Krishnan, A., Preetha, K., & Mohankar, A. (2012). A review of antihistamines used during pregnancy. Journal of pharmacology & pharmacotherapeutics, 3(2), 105–108. https://doi.org/10.4103/0976-500X.95503

Katzung, B. G. (2018). Chapter 16 – Histamine, Serotonin, & the Ergot Alkaloids. In Basic & Clinical Pharmacology (pp. 277–284). essay, McGraw-Hill.

Medicinal chemistry of antihistamines. PharmaFactz. (2020, November 18). https://pharmafactz.com/medicinal-chemistry-of-antihistamines/

Miller, D. S., Bauer, B., & Hartz, A. M. (2008). Modulation of P-glycoprotein at the blood-brain barrier: Opportunities to improve central nervous system pharmacotherapy. Pharmacological Reviews, 60(2), 196–209. https://doi.org/10.1124/pr.107.07109

Olasińska-Wiśniewska, A., Olasiński, J., & Grajek, S. (2014). Cardiovascular safety of antihistamines. Advances in Dermatology and Allergology, 3, 182–186. https://doi.org/10.5114/pdia.2014.43191

Pardridge W. M. (2005). The blood-brain barrier: bottleneck in brain drug development. NeuroRx : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics, 2(1), 3–14. https://doi.org/10.1602/neurorx.2.1.3

Paśko, P., Rodacki, T., Domagała-Rodacka, R., Palimonka, K., Marcinkowska, M., & Owczarek, D. (2017). Second generation H1 – antihistamines interaction with food and alcohol—a systematic review. Biomedicine & Pharmacotherapy, 93, 27–39. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2017.06.008

Ramaekers, J. G., & Vermeeren, A. (2000). All antihistamines cross blood-brain barrier. BMJ (Clinical research ed.), 321(7260), 572.

Rosenbaum, S. E. (2016). Chapter 4 – Drug Distribution. In Basic pharmacokinetics and pharmacodynamics: An integrated textbook and Computer Simulations (pp. 93–96). essay, Wiley.