רוקחות מעמיקה: בלוג מקצועי בנושא רוקחות פרמקוקינטיקה קלינית – התאמת משטר המתן לשינויים בפינוי התרופה

תוכן עניינים

הקדמה

משטר מתן של תרופה הינו המינון שבו ניתנת התרופה בתדירות מסויימת. לרוב התרופות קיימים משטרי מתן מקובלים על פי הנחיות היצרן, אשר נקבעים בהתאם להתוויה, למצב החולה (למשל, תפקוד כבדי/כלייתי), לגילו ולפרמטרים נוספים. בטיפולים שאינם חד-פעמיים, מטרת המתנים החוזרים היא לייצר בגוף ריכוז תרפויטי של התרופה על מנת להשיג את הפעילות הפרמקולוגית הרצויה – זהו הקשר הבסיסי בין פרמקוקינטיקה לפרמקודינמיקה.

אחת המשוואות הפרמקוקינטיות השימושיות בהקשר זה, אשר מראה את הקשר בין משטר המתן לבין ריכוז התרופה הממוצע בפלסמה במצב יציב היא:

$C_{av,ss} = \frac{F \times Dose}{CL \times \tau}$

כאשר $C_{av,ss}$ הוא ריכוז התרופה בפלסמה במצב יציב, $F$ הוא הזמינות הביולוגית (רלוונטי כאשר התרופה ניתנת במתן אקסטרה-וסקולרי), $Dose$ הוא המינון, $CL$ הוא הפינוי ו- $\tau$ הוא מרווח המתן.

כבר מהתבוננות ראשונית במשוואה ניתן לזהות בה את משטר המתן $(\frac{Dose}{\tau})$ שהוזכר לעיל. פוסט זה מסביר את הבסיס למשוואה וכיצד ניתן להשתמש בה כדי להתאים את משטר המתן, שמורכב מפרמטרים שנקבעים על ידי הרופא המטפל, למצבים שונים שאינם בשליטתו כדי לשמור את ריכוז התרופה בדם בטווח הערכים הרצוי.

(לקוראים שאינם מעוניינים בבסיס המתמטי של המשוואה ומעוניינים לראות כיצד נעשה בה שימוש בקליניקה, ניתן לדלג לסעיף מספר 3 – איך ניתן להשתמש במשוואת הריכוז הממוצע בפלסמה בקליניקה?)

תהליכים פרמקוקינטיים מסדר ראשון – תזכורת

בתהליכים פרמקוקינטיים מסדר ראשון, אשר מתארים את הפרמקוקינטיקה של מרבית התרופות בשימוש קליני, קצב התהליך הינו פרופורציונלי לפרמטר אחד בלבד: ריכוז התרופה בפלסמה. למשל, תהליך פינוי מסדר ראשון הינו תהליך שבו קצב הפינוי פרופורציונלי לריכוז התרופה בגוף בלבד, ולכן כאשר כמות התרופה בגוף גבוהה (מיד לאחר המתן ושלב הפיזור), קצב הפינוי גבוה, מכיוון שכמות יחסית גדולה של התרופה נמצאת בדם ומגיעה אל איברי הפינוי בכל רגע נתון. מנגד, כאשר נותרת בגוף כמות קטנה של תרופה היא מתפנה באיטיות מכיוון שבכל רגע נתון מגיעה כמות קטנה של תרופה אל איברי הפינוי.

פינוי (Clearance)

היחס בין קצב הפינוי של התרופה לריכוז התרופה בפלסמה מבוטא באמצעות פרמטר הפינוי (Clearance) באופן הבא:

$Rate\ of\ elimination = CL \times C$

במילים אחרות, הפינוי הוא קבוע הפרופורציה המקשר בין קצב הפינוי לבין ריכוז התרופה בפלסמה. עבור ריכוז נתון, כאשר הפינוי גבוה, קצב הפינוי גבוה ולהיפך. מכאן גם נובעות היחידות של הפינוי – נפח/זמן – מכיוון שיחידות קצב הן כמות/זמן ויחידות ריכוז הן כמות/נפח – $\frac{Amount}{Time} = \frac{Volume}{Time} \times \frac{Amount}{Volume}$ .

השטח מתחת לעקומה (AUC) – חשיפה כוללת לתרופה

קצב הפינוי הינו למעשה השינוי בכמות התרופה בגוף בפרק זמן מסויים. בצורה דיפרנציאלית (קרי, במקטעים קטנים מאוד), ניתן לציין אותו כך: $\frac{dA}{dt}$ , כאשר $dA$ הוא כמות קטנה מאוד (אינפיניטסימלית) של התרופה בגוף ו- $dt$ הוא פרק זמן קטן מאוד בהתאם. לכן, ניתן להכניס ביטוי זה למשוואה שלעיל ולקבל:

$\frac{dA}{dt} = CL \times C$

ובארגון מחדש נקבל:

$dA = CL \times C \times dt$

המכפלה $C \times dt$ היא השטח הקטן מתחת לעקומת פרופיל ריכוז-זמן בקטע הקטן $dt$ . באינטגרציה פשוטה על כל השטח שמתחת לעקומה (חיבור של כל השטחים הקטנים שגודלם $dt$ ) מתקבלת המשוואה:

$A = CL \times AUC$

במצב של IV bolus, כמות התרופה הכוללת לאורך כל שהותה בגוף היא למעשה המנה כולה, ומכאן המשוואה: $Dose = CL \times AUC$ . במצב של מתן אקסטרה-וסקולרי, יש להוסיף ל- $Dose$ את הפרמטר $F$ , שמייצג את הזמינות הביולוגית של התרופה. לכן, עבור מתן אקסטרה-וסקולרי, המשוואה היא: $F \times Dose = CL \times AUC$ .

מצב יציב (Steady state)

ההגדרה של מצב יציב היא “קצב הכניסה = קצב היציאה”. במצב של משטר מתן רב-מנתי, קצב הכניסה הממוצע הוא $(\frac{F \times Dose}{\tau})$ וקצב היציאה הממוצע הוא $CL \times C_{av,ss}$ , בהתאם לאמור לעיל (סעיף ‘פינוי’).

כך מתקבלת המשוואה: $\frac{F \times Dose}{\tau} = CL \times C_{av,ss}$ , ובידוד של $C_{av,ss}$ נותן את המשוואה שבהקדמה: $C_{av,ss} = \frac{F \times Dose}{CL \times \tau}$ .

איך ניתן להשתמש במשוואת הריכוז הממוצע בפלסמה בקליניקה?

המשוואה מבטאת את הקשר בין משטר המתן והפינוי של התרופה לבין הריכוז הממוצע בפלסמה. במקרים של ירידה בפינוי התרופה – לדוגמא, אם הפינוי הוא בעיקר כלייתי והחולה סובל מפגיעה כלייתית שגורמת לירידה בכושר הפינוי של הכליות – הריכוז הממוצע בפלסמה צפוי לעלות (הפינוי נמצא במכנה), מה שעלול להוביל לתופעות לוואי. במצב כזה, ניתן לפצות על השינוי בפינוי באמצעות התאמה של משטר המתן כך שיאזן את השינוי.

דוגמא – התאמת מינון של Baricitinib לתפקוד כלייתי

Baricitinib (Olumiant^TM) היא תרופה מדכאת חיסון ממשפחת מעכבי Janus Kinase (JAK) (איור 1). מדובר במעכב הפיך וסלקטיבי ל-JAK1 ו-JAK2, שמתערב ומעכב את תהליכי העברת הסיגנלים מפני שטח התא אל גרעין התא, ובכך מעכב ייצור של ציטוקינים וגורמי גדילה מסויימים שמעורבים בהמטופוייזיס, דלקת ופעילות חיסונית (איור 2). באופן עקרוני, baricitinib מותווית לטיפול בדלקת פרקים שגרונית ובדלקת עור אטופית, אולם בחודש יולי 2021 התרופה קיבלה אישור חירום של ה-FDA לטיפול במחלת COVID-19 במבוגרים וילדים מעל גיל שנתיים שהינם מאושפזים וזקוקים לתוספת חמצן, הנשמה פולשנית או לא-פולשנית או חיבור למכשיר ECMO.

**איור 2**: מנגנון הפעולה של Baricitinib (מתוך Bronte et al., 2020)

להתוויה זו, המינון המקובל למבוגרים עם תפקוד כלייתי תקין (eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m²) הוא 4 מ”ג פעם ביום למשך 14 ימים לכל היותר או עד שחרור מבית החולים, המוקדם מביניהם. מכיוון ש-baricitinib מתפנה בעיקר דרך הכליות, יש להתאים את המינון שלה במטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד.

התאמת המינון נתונה בטבלה הבאה:

תפקוד כלייתי (על פי ערכי eGFR ב-mL/min/1.73 m²)	המלצה
≥ 60	* מבוגרים וילדים בגילאי 9 ומעלה: 4 מ”ג פעם ביום * ילדים בגילאי 2-9: 2 מ”ג פעם ביום
30-60	* מבוגרים וילדים בגילאי 9 ומעלה: 2 מ”ג פעם ביום * ילדים בגילאי 2-9: 1 מ”ג פעם ביום
15-30	* מבוגרים וילדים בגילאי 9 ומעלה: 1 מ”ג פעם ביום * ילדים בגילאי 2-9: הטיפול לא מומלץ
< 15	הטיפול לא מומלץ

(מתוך דף המידע של ה-FDA לצוות רפואי בנוגע לאישור החירום ל-baricitinib)

עם זאת, כפי שקורה עם תרופות רבות, לא כל המינונים משווקים בכל עת, ובישראל לא ניתן היה להשיג טבליות של 1 מ”ג, אלא רק טבליות של 4 ו-2 מ”ג. אי לכך, משרד הבריאות פרסם הנחיה אשר לפיה, במקום מינון של 1 מ”ג פעם ביום עבור ילדים בגילאי 2-9 עם eGFR של 30-60 mL/min/1.73 m² ומבוגרים וילדים בגילאי 9 ומעלה עם eGFR של 15-30 mL/min/1.73 m², ניתן לתת טבליה של 2 מ”ג פעם ביומיים.

הסיבה לכך נובעת מהנתונים הבאים (מתוך מסמך שנשלח ישירות מהיצרן Eli Lilly ומצורף להלן):

BARICITINIB AVAILABLE CLINICAL DATA
Pharmacokinetic Studies in Patients with Renal Impairment
Baricitinib exposure was evaluated in patients with mild, moderate, and severe renal impairment, including ESRD requiring hemodialysis, compared with healthy subjects with normal renal function.

Results in Severe Renal Impairment
Based on study data, severe renal impairment (eGFR 15 to <30 mL/min/1.73 m²) is associated with an increase in the AUC by approximately 4-fold, with minimal impact on the C max (1.4-fold) of BARI.
Therefore, a dose of 2 mg given every 48 hours in patients with severe renal impairment will produce a daily average exposure similar to that of a dose of 4 mg given daily in patients with normal renal function.

Baricitinib and COVID-19 הורדה

הנתון החשוב כאן הוא שבמצב של פגיעה כלייתית חמורה, מתן של המינון הרגיל – 4 מ”ג פעם ביום – מוביל לעלייה פי 4 בערך ה- $AUC$ . את המשוואה $F \times Dose = CL \times AUC$ אפשר לארגן אחרת כך שתהיה: $AUC = \frac{F \times Dose}{CL}$ . מכאן ניתן לראות שבמצב של מינון קבוע וזמינות ביולוגית קבועה, עלייה פי 4 ב- $AUC$ למעשה מעידה על ירידה פי 4 בפינוי הכלייתי. המשמעות מבחינת הריכוז הממוצע בפלסמה במצב יציב היא עלייה פי 4:

$C_{av,ss} = \frac{F \times Dose}{\frac{CL}{4} \times \tau} = 4 \times \frac{F \times Dose}{CL \times \tau}$

כדי להתמודד עם העלייה הצפויה בריכוז, ניתן לשנות את הפרמטרים במשוואה שנמצאים בשליטת הרופא המטפל – גודל המנה ו/או מרווח המתן. לכן, מתן של 1 מ”ג ביום (רבע מהמינון המקורי באותה תדירות) כפי שהומלץ על ידי היצרן מאפשר להתמודד עם העלייה של הריכוז הממוצע בפלסמה פי 4 באמצעות שינוי של חוזק הטבליה בלבד (מרווח המתן נותר 24 שעות, לנוחיות המטופל). אולם, במצב שבו מלבד טבליות של 4 מ”ג קיימות רק טבליות של 2 מ”ג ( $\frac{Dose}{2}$ ), לא מספיק רק להפחית את המינון ל-2 מ”ג, אלא נדרש גם להכפיל את מרווח המתן $(\tau \times 2)$ , כדי לתת מענה מלא לעלייה ב- $AUC$ . ניתן לראות זאת במשוואה הבאה:

$C_{av,ss} = 4 \times \frac{F \times (\frac{Dose}{2})}{CL \times (\tau \times 2)} = 4 \times \frac{F \times Dose}{4 \times CL \times \tau} = \frac{F \times Dose}{CL \times \tau}$

מכאן ניתן לראות שאכן, שינוי משטר המתן מ-4 מ”ג פעם ביום ל-2 מ”ג פעם ביומיים מוביל לריכוז ממוצע בפלסמה במצב יציב נמוך פי 4, וזה בדיוק מה שנדרש עבור מטופלים עם ירידה חמורה בתפקוד כלייתי.

השפעת שינוי משטר המתן על ריכוזי שיא ושפל בפלסמה במצב יציב

נקודה נוספת שצריך לקחת בחשבון בעת שינוי מרווח המתן היא ההשפעה על ריכוזי שיא ושפל במצב יציב ( $C_{max,ss}$ ו- $C_{min,ss}$ , בהתאמה).

ריכוז השיא בפלסמה במצב יציב נתון על ידי הנוסחא: $C_{max,ss} = \frac{F \times Dose}{V \times (1-e^{-k \times \tau})}$ וריכוז השפל בפלסמה במצב יציב נגזר מריכוז השיא על פי המשוואה הבאה: $C_{min,ss} = C_{max,ss} \times e^{-k \times \tau}$ (פיתוח הביטויים הללו אינו מסובך, אולם אין לו מקום כאן. הקורא המתעניין מופנה לכל ספר פרמקוקינטיקה בסיסי על מנת להבין מה מקורם).

ניתן מיד לראות מתוך המשוואות באופן איכותי כיצד ישפיע השינוי במשטר המינון של baricitinib על ריכוזי שיא ושפל במצב יציב:

מבחינת $C_{max,ss}$ ניתן לראות שערכו צפוי לעלות, מכיוון שהמינון נמצא במונה של השבר והגדלתו תביא להגדלת השבר כולו, קרי, ריכוז השיא בפלסמה במצב יציב (השינוי הצפוי מהגדלת מרווח המתן צפוי דווקא להקטין את ערך השבר, אולם השפעתו פחות משמעותית מההשפעה של הגדלת המינון עקב מיקומו באקספוננט).
מנגד, עבור $C_{min,ss}$ ניתן לצפות לירידה בערכו מכיוון שהגדלת החזקה השלילית תקטין את הביטוי האקספוננציאלי, אשר בתורו יקטין את המכפלה כולה, שהינה ריכוז השפל בפלסמה במצב יציב.

הדבר מתיישב עם האינטואיציה, מכיוון שמנה גדולה יותר צפויה לייצר ריכוז שיא גבוה יותר, והגדלת מרווח המתן תאפשר לריכוז בפלסמה לרדת במשך יותר זמן, כך שריכוז השפל יהיה נמוך יותר. ניתן לראות זאת בצורה גרפית באיור הבא:

**איור 3**: פרופיל הריכוזים בפלסמה של baricitinib בשני משטרי מתן: 1 מ”ג כל 24 שעות (כחול) ו-2 מ”ג כל 48 שעות (כתום).

חשוב לציין שמכיוון שמדובר בהתוויה חדשה לתרופה ובאוכלוסיית יעד יחסית מצומצמת (ילדים ומבוגרים מאושפזים על רקע מחלת COVID-19 עם פגיעה חמורה בתפקוד כלייתי), עדיין אין בנמצא מספיק נתוני “עולם אמיתי” שיכולים להעיד על היעילות של משטר הטיפול המוצע באוכלוסיה זו, אולם העובדה שניתן למצוא בו היגיון פרמקוקינטי מעלה את סיכוייו להיות יעיל עבור המטופלים המשתייכים לאוכלוסיה זו.

להלן טבלה המסכמת את ההשפעה של שינויים במינון ו/או במרווח המתן על פרמטרים פרמקוקינטיים חשובים:

**טבלה**: ההשפעה של שינויים במינון ובמרווח המתן על מספר פרמטרים פרמקוקינטיים. השינויים המוצגים הינם **איכותיים בלבד**, ורק מתארים את מגמת השינוי ביחס למשטר המתן המקורי.

$\tau$ – מרווח המתן
$C_{max,ss} = \frac{F \times Dose}{V \times (1-e^{-k \times \tau})}$ – ריכוז מקסימלי בפלסמה במצב יציב (שיא)
$C_{min,ss} = C_{max,ss} \times e^{-k \times \tau}$ – ריכוז מינימלי בפלסמה במצב יציב (שפל)
$C_{av,ss} = \frac{F \times Dose}{CL \times \tau}$ – ריכוז ממוצע בפלסמה במצב יציב
$AUC = \frac{F \times Dose}{CL}$ – השטח שמתחת לעקומת ריכוז-זמן, המייצג את החשיפה הכוללת לתרופה

סיכום

לרוב התרופות בשימוש קליני ישנם משטרי מינון מקובלים הנקבעים על ידי היצרן במטרה להביא את התרופה לריכוז תרפויטי בגוף. עם זאת, ישנם מצבים המצריכים סטיה ממשטר המתן המקובל באמצעות הגדלה או הקטנה של המינון ו/או מרווח המתן על מנת להתאים את הטיפול התרופתי למצבו הקליני של המטופל, קרי, להשיג ריכוזים תרפויטיים תוך הימנעות מתופעות לוואי במצבים שבהם פרמטרים פרמקוקינטיים כגון פינוי, זמן מחצית חיים ונפח פיזור משתנים אצל המטופל בעקבות מצבו הרפואי.

לשם התאמה של משטר המתן לריכוז הממוצע בפלסמה במצב יציב ניתן להשתמש במשוואה: $C_{av,ss} = \frac{F \times Dose}{CL \times \tau}$ אשר מקשרת ביניהם. חשוב לזכור כי שינוי במשטר המתן צפוי להשפיע גם על ריכוזי המינימום והמקסימום הממוצעים במצב יציב, ועשויה להיות לכך חשיבות במידה והשינויים בריכוזים הללו יובילו לחריגה מקומית מהחלון התרפויטי.

מקורות

Bronte, V. et al. (2020). Baricitinib restrains the immune dysregulation in patients with severe COVID-19. Journal Of Clinical Investigation, 130(12), 6409-6416. doi: 10.1172/jci141772

Food and Drug Administration. (2021). Baricitinib Letter of Authorization. Food and Drug Administration.

Tozer, T., & Rowland, M. (2016). Essentials of pharmacokinetics and pharmacodynamics (2nd ed.). Philadelphia: Wolters Kluwer Health.