רוקחות מעמיקה: בלוג מקצועי בנושא רוקחות אוסמולריות / אוסמולליות

תודה למגר’ שי טייטלבוים מהמרכז הרפואי קפלן על הערותיו לטיוטת הפוסט.

תוכן עניינים

הגדרה

אוסמולריות/אוסמולליות (או ריכוז אוסמוטי) של תמיסה קובעת את הלחץ האוסמוטי שמפעילה התמיסה כנגד ממברנה חדירה למחצה בשל הפרש ריכוזים משני צידי הממברנה.

**ימין**: משני צידי הממברנה ממס בלבד, גובה הממס שווה לפי חוק הכלים השלובים.
**מרכז**: כאשר נוסף לאחת התמיסות מומס שאינו יכול לחדור את הממברנה, גובה הממס ישתנה משני צידי הממברנה לפי כמות החלקיקים בתמיסה.
**שמאל**: הלחץ הנדרש להשוואת גובה הממס (קרי, להשבת הממס שעבר אל התמיסה דרך הממברנה) הוא הלחץ האוסמוטי שהתמיסה מפעילה.
מקור התמונה: https://biologyreader.com/difference-between-osmotic-pressure-and-osmotic-potential.html

תמיסה שמפעילה על הממברנה לחץ נמוך לעומת התמיסה שמנגד (קרי, בעלת אוסמולריות נמוכה יותר) הינה תמיסה היפואוסמוטית, תמיסה שמפעילה על הממברנה לחץ גבוה לעומת התמיסה שמנגד (בעלת אוסמולריות גבוהה יותר) הינה תמיסה היפראוסמוטית ותמיסה שמפעילה לחץ דומה לתמיסה שנמצאת מהעבר השני של הממברנה הינה תמיסה איזואוסמוטית.

הערה: חשוב להבדיל כאן בין אוסמוטיות (osmoticity) כפי שמתוארת לעיל לבין טוניות (tonicity), מכיוון שלעיתים נדמה שהמונחים מציינים תופעה דומה, אולם חשוב לעמוד על ההבדל ביניהם. בקצרה, אוסמוטיות מתייחסת לריכוז התמיסה הכולל, כלומר, מתייחסת לכלל המומסים – אלו שחוצים ממברנה ואלו שאינם חוצים ממברנה – ולכן מצויינת ביחידות של ריכוז, וניתנת למדידה באמצעות אוסמומטר. מנגד, טוניות הינה מונח המציין את התנהגות התמיסה כלפי תא שנמצא בתוכה מבחינת ההשפעה על הנפח שלו, כפי שניתן לראות באיור הבא:

שלושת המצבים האפשריים של תמיסה מבחינת הטוניות.
**ימין**: תמיסה היפוטונית – תא שמוכנס לתמיסה כזאת יתנפח (ויכול אף להתפוצץ) עקב מעבר של מים מהתמיסה אל תוך התא.
**מרכז**: תמיסה איזוטונית – תא שמוכנס לתמיסה כזו ישמור על נפחו המקורי מכיוון שתנועת המים בין התא לתמיסה היא נטו אפס.
**שמאל**: תמיסה היפרטונית – תא שמוכנס לתמיסה כזו יתכווץ עקב יציאה של מים מתוכו אל התמיסה.

טוניות איננה מדידה ולכן אין לה יחידות. היא תלויה באוסמולריות של התמיסה ובמומסים בתמיסה שאינם חוצי-ממברנה. תמיסה שריכוז המומסים שאינם חוצי-ממברנה בה נמוך ביחס לתמיסה מהעבר השני של הממברנה תהיה תמיסה היפוטונית. כאשר המומסים (או חלקם) יכולים לחצות את ממברנת התא, התנהגות התמיסה תלויה במידת הדיפוזיה של המומסים ובריכוזים ההתחלתיים של התמיסה והתא. לדוגמא, תמיסת סוכרוז איזואוסמוטית תהיה איזוטונית לתא של יונק, אולם תהיה היפוטונית לתא צמחי. זאת מכיוון שסוכרוז אינו יכול לחדור לתא של יונק, אולם הוא כן יכול לחדור לתא צמחי דרך טרנספורטרים ממברנליים. כניסת הסוכרוז לתא תגרור איתה כניסה של מים עקב השינוי בריכוז המומסים משני צידי הממברנה, ולכן התמיסה נחשבת היפוטונית לתא הצמחי.
אחת התמיסות ההיפוטוניות הנפוצות היא תמיסת דקסטרוז 5%. זוהי תמיסה איזואוסמוטית מכיוון שהאוסמולריות שלה היא כ- $278\ mOsmol/L$ (ר’ חישוב להלן), אולם דקסטרוז יכול לחצות ממברנה ולהיכנס לתאים, וכאשר הוא נכנס לתאים, המים נעים בעקבותיו עקב הירידה בריכוז התמיסה, ולכן התמיסה היא גם היפוטונית.
על אותו משקל, תמיסת דקסטרוז 10% היא תמיסה היפראוסמוטית והיפוטונית, מכיוון שהאוסמולריות שלה היא $556~\ mOsmol/L$ , אולם היא היפוטונית בשל כניסת הדקסטרוז (ובעקבותיו מים) לתאים.

ההבדל בין אוסמולריות ואוסמולליות

אוסמולריות מדווחת ביחידות של mOsmol/L (כמות מיליאוסמולים לליטר תמיסה – ר’ בהמשך הגדרה למיליאוסמול) ואוסמולליות מדווחת ביחידות של mOsmol/kg (כמות מיליאוסמולים לק”ג ממס). זאת מכיוון שנפח התמיסה עשוי להשתנות כתלות בכמות המומסים, בלחץ ובטמפרטורה, בעוד שמסת התמיסה נשארת תמיד זהה. מסיבה זו, אוסמולליות ניתנת למדידה במעבדה באמצעות אוסמומטר, בדרך כלל באמצעות מדידה של הורדת נקודת הקיפאון של התמיסה.
עבור תמיסות מימיות מהולות, האוסמולריות והאוסמולליות כמעט זהות מכיוון שנפח המים בתמיסה יהיה דומה מאוד למסה שלהם (תוספת הנפח מהמומסים תהיה זניחה). אולם, ככל שהתמיסה מרוכזת יותר, האוסמולריות תהיה נמוכה מהאוסמולליות בשל תרומת נפח המומסים לנפח הכולל של התמיסה.

חישוב אוסמולריות של תמיסה

לחץ אוסמוטי נמצא ביחס ישר לכמות הכוללת של חלקיקים בתמיסה (זוהי תכונה קוליגטיבית – תכונה של התמיסה התלויה במספר החלקיקים בתמיסה בלבד). עבור תמיסות של חומרים שאינם אלקטרוליטיים (לדוגמא, תמיסת דקסטרוז), 1 מילימול = 1 מיליאוסמול (mOsmol). לעומת זאת, בתמיסות שמכילות אלקטרוליטים, 1 מילימול של המומס יהווה יותר מ-1 מיליאוסמול כתלות במידת ההתפרקות של האלקטרוליט בתמיסה. לדוגמא, בתמיסת NaCl, מילימול אחד של NaCl מהווה שני מיליאוסמול (בהנחה שהאלקטרוליט מתפרק לחלוטין), מכיוון שמכל חלקיק של NaCl מתקבלים שני חלקיקים: ⁺Na ו-^–Cl. על פי אותו עיקרון, מילימול אחד של CaCl₂ יהווה 3 מיליאוסמול, מכיוון שכל חלקיק של CaCl₂ יתפרק לשלושה חלקיקים (שוב, בהנחה שהפירוק הוא מלא).
בפועל, בדרך כלל הפירוק אינו מלא ומספר החלקיקים המתקבל מכל חלקיק של אלקטרוליט נמוך מהצפוי ומיוצג באמצעות van’t Hoff factor, שהינו היחס בין מספר החלקיקים בתמיסה בפועל לעומת מספר החלקיקים המצופה במצב של פירוק מלא ולמעשה מהווה מדד לסטייה של התמיסה מהתנהגות אידיאלית (הסיבה לכך היא קיומם של זוגות יונים בתמיסה בכל עת, כך שלכאורה, תמיד מספר מסויים של חלקיקי אלקטרוליט נמצא במצב לא-מפורק).

ניתן לחשב אוסמולריות של תמיסה לפי הנוסחא הבאה:

$mOsmol/L = \frac{Concentration\ of\ substance\ (g/L)}{Molecular\ weight\ (g)} \times i \times 1000$

כאשר $i$ הוא van’t Hoff factor.

ניתן להדגים את חשיבותו של van’t Hoff factor באמצעות חישוב האוסמולריות של תמיסת NaCl 0.9%, ראשית תחת הנחה של פירוק מלא ל-⁺Na ו-^–Cl :

$mOsmol/L = \frac{9\ (g/L)}{58.44\ (g)} \times 2 \times 1000 = 308\ mOsmol/L$

אולם, במדידה של האוסמולליות של תמיסה זו באמצעות מיקרו-אוסמומטר, מתקבל ערך נמוך יותר – $286\ mOsmol/kg$ (בריכוזים כאלו, האוסמלריות והאוסמולליות קרובות יחסית, כאמור לעיל). בחישוב לאחור, מתברר ש-van’t Hoff factor עבור NaCl הוא 1.85.

עבור מומסים שאינם אלקטרוליטים, van’t Hoff factor הוא 1. כך לדוגמא ניתן לחשב את האוסמולריות של תמיסת דקסטרוז 5%:

$5\%\ Dextrose\ solution\ (mOsmol/L) = \frac{50\ (g/L)}{180\ (g)} \times 1 \times 1000 = 278\ mOsmol/L$

חשוב לציין שמכיוון שאוסמולריות תלויה רק במספר החלקיקים בתמיסה, זוהי תכונה מצטברת. כלומר, בתמיסות המכילות מספר מומסים בריכוזים ידועים, ניתן לחשב את האוסמולריות של כל רכיב לפי ריכוזו ולחבר ביחד את הערכים המתקבלים, לקבלת האוסמולריות הכוללת של התמיסה.
דרך נוספת לחישוב אוסמולליות כוללת של תמיסה מוצעת על ידי Shah et al. (2021):

$Total\ Osmolality\ = \frac{(Volume_1 \times Osmolality_1)\ +\ (Volume_2 \times Osmolality_2)\ +\ ...}{(Volume_1\ +\ Volume_2\ +\ ...)}$

במאמר ניתנת דוגמא של פג השוקל 1 ק”ג ואמור לקבל 20 מ”ל של תמ”ל (עם אוסמולליות של 400 מיליאוסמול/ק”ג), 0.5 מ”ל של תמיסת מולטיוויטמינים (עם אוסמולליות של 10,853 מיליאוסמול/ק”ג) ותוסף ברזל סולפאט במינון של 3 מ”ג (נפח של 0.2 מ”ל, אוסמולליות של 3,117 מיליאוסמול/ק”ג). על פי חישוב באמצעות הנוסחה שלעיל, האוסמולליות הכוללת של התמיסה היא 679 מיליאוסמול/ק”ג:

$Total\ Osmolality\ = \frac{(20\ mL \times 400)\ +\ (0.5\ mL \times 10,853)\ +\ (0.2\ mL \times 3,117 )}{(20\ mL\ +\ 0.5\ mL\ +\ 0.2\ mL)} = 679\ mOsmol/kg$

הערה: יצרנים של תמיסות אלקטרוליטים המיועדות להזרקה תוך-ורידית מחוייבים לציין את האוסמולריות/אוסמולליות של התמיסה על גבי התווית, אולם חלקם רושמים את הערך המחושב ואחרים רושמים את הערך הנמדד. חשוב לשים לב להבדל ביניהם, שתלוי ב-van’t Hoff factor.

אוסמולליות – היבטים פרקטיים

להלן מספר דוגמאות לשימוש באוסמולליות/אוסמולריות לצרכים אבחנתיים או טיפוליים:

מרווח אוסמוללי

במצב תקין, אוסמולליות הפלסמה נמצאת בטווח של $275-300\ mOsmol/kg$ . הטבלה הבאה מראה את התרומה הממוצעת של כל מרכיב בפלסמה לאוסמולליות שלה:

האוסמולליות של הפלסמה ניתנת לחישוב (משוער!) לפי נוסחת Smithline-Gardner, שנחשבת לנוסחה המקובלת ביותר בקהילה המדעית לצורך זה:

$Serum\ osmolality\ (\frac{mOsmol}{kg}) = 2 \times Na^{+}\ (\frac{mEq}{L}) + \frac{Glucose\ (mg/dL)}{18} + \frac{BUN\ (mg/dL)}{3}$

לדוגמא, ניתן לחשב את אוסמולליות הפלסמה לפי הנוסחה באמצעות הנתונים המובאים בטבלה:

$Serum\ osmolality\ (\frac{mOsmol}{kg}) = 2 \times 142\ (\frac{mEq}{L}) + \frac{70\ (mg/dL)}{18} + \frac{30\ (mg/dL)}{3} = 297.8\ (\frac{mOsmol}{kg})$

ניתן לראות שהערך המחושב קרוב לערך הנמדד (בתחתית הטבלה). נוסחת Smithline-Gardner מקובלת כמדוייקת ביותר גם בילדים (ר’ Uppal & Uppal, 2019).

המרווח האוסמוללי (Osmolal gap) הינו ההפרש בין האוסמולליות המחושבת והאוסמולליות הנמדדת:

Osmol gap = Measured osmolality – Calculated osmolality

מרווח אוסמוללי גדול מ- $10\ mOsmol/kg$ יכול להעיד בין היתר על:

צריכת אלכוהול (כולל חמצת מטבולית על רקע צריכת אלכוהול)
הרעלת מתאנול או אתילן גליקול
מחלת כליות כרונית מתקדמת

מכיוון שהוא מעיד על מומסים נוספים בפלסמה מעבר למומסים שבדרך כלל נמצאים בה.

ל-MDCALC יש מחשבון שיכול לסייע בחישוב מהיר של אוסמולליות/אוסמולריות הפלסמה.

אוסמולליות של תמיסות הזנה פראנטרליות והסיכון לתרומבופלביטיס

בעת מתן תמיסות הזנה פראנטרליות יש להתחשב באוסמולליות התמיסה ובגודל הווריד אליו ניתנת התמיסה, מכיוון שתמיסות בעלות אוסמולליות גבוהה ביחס לגודל הווריד עלולות לגרום לתרומבופלביטיס (תהליך דלקתי בווריד על רקע היווצרות קריש דם). על פי הנחיות ה-American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.), ניתן לתת תמיסות להזנה פראנטרלית עם אוסמולליות של עד $900\ mOsmol/kg$ דרך וריד פריפרי. כאשר האוסמולליות גבוהה מערך זה, יש לתת את התמיסה רק דרך וריד מרכזי.

משתנים אוסמוטיים (Osmotic diuretics)

תרופות המוגדרות כמשתנים אוסמוטיים (כגון מניטול) הן תרופות שעוברות סינון בגלומרולוס אולם אינן נספגות בחזרה לדם עם המעבר באבובית המקורבת (proximal tubule), בלולאת הנלה ובשאר הצינורות בנפרון. ההשפעה הישירה של התרופות הללו היא העלאה משמעותית של אוסמולריות השתן, שגורמת להגברת ההפרשה של מים אל השתן ולהגדלת נפחו. חשוב לציין שמניטול אינו נספג במערכת העיכול ומתן פומי שלו גורם לשלשול אוסמוטי, ולכן לקבלת אפקט סיסטמי יש לתת אותו במתן תוך-ורידי.

**מנגנון הפעולה של מניטול כמשתן אוסמוטי**: מניטול במתן IV עובר סינון בגלומרולוס אולם אינו נספג בחזרה לדם. הוא מעלה את האוסמולריות של השתן כך שמים אינם נספגים בחזרה לדם מהאבובית המקורבת ומהחלק היורד בלולאת הנלה, ונפח השתן גדל.

השפעה של אוסמולליות על ספיגה של תרופות

הספרות בנושא זה אינה רבה, אולם קיימות דוגמאות כגון המחקר בחולדות של (Funai et al. (2019, אשר מצא כי הספיגה של חוסם הבטא Atenolol פחתה כאשר התרופה ניתנה בתוך מיץ תפוחים או תמיסת מניטול היפראוסמולרית לעומת מתן בתוך מים מזוקקים (החוקרים שייכו את הממצא לאוסמולריות התמיסה ולא לעיכוב של הטרנספורטר OATP2B1 שמאפשר ספיגה של תרופות מסויימות ונתון לעיכוב על ידי מיצי פירות, מכיוון ש-Atenolol איננה סובסטרט שלו. כמו כן, על פי מחקרים קודמים שלהם, האוסמולליות של תמיסה הניתנת במתן פומי משפיעה על נפח המים במערכת העיכול, מה שעלול בתורו להשפיע באופן עקיף על מידת הספיגה של תרופות).

אוסמולליות של פורמולות ותרופות נוזליות לתינוקות

ישנן עדויות בספרות הרפואית לכך שתחליפי מזון לתינוקות (תמ”ל) היפראוסמולליים עלולים להוביל לפגיעה במערכת העיכול, כאשר בעבר הוצע קשר בינם לבין תופעה של Necrotizing enterocolitis (NEC) – דלקת ברקמת המעי שעלולה להוביל להתנקבות ולזיהומים שעלולים להיות בעלי השפעות ארוכות טווח על התפתחות הילד (ר’ לדוגמא Book et al., 1975).
מכיוון שהאוסמולריות של חלב טבעי של רוב היונקים הינה כ- $300\ mOsm/L$ , האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים (American Academy of Pediatrics, AAP) המליצה בנייר עמדה משנת 1976 (שעודנו בתוקף) שהאוסמולריות של תמ”ל ככלל לא תעלה על $400\ mOsm/L$ . יש לציין שמחקר עדכני בעכברים משנת 2016 לא מצא הבדל בשכיחות של NEC בין עכברים שקיבלו פורמולה מדוללת לאלו שקיבלו פורמולה היפראוסמולרית, אולם נדרשים מחקרים נוספים בבני אדם כדי לבסס ממצא זה. גם Pearson et al. (2013), שסקרו את הספרות בנושא לא מצאו קשר חד-משמעי בין אוסמולליות של תמ”ל ל-NEC, אולם ציינו שאין מספיק מידע לגבי תוספות של אלקטרוליטים ותרופות לפורמולות וממליצים לדלל תוספים אלו בנפח הגדול ביותר האפשרי.

היבטים נוספים של אוסמולליות/אוסמולריות בתמ”ל שיש לקחת בחשבון:

סוגים מסויימים של תמ”ל מגיעים כאבקה ומצריכים המסה לפני מתן לתינוק. טעויות בנפח הדרוש לדילול יכולות להוביל ליצירת תמיסות היפר- או היפואוסמולריות, ויש לתת על כך את הדעת בעת הדרכת הורים/מטפלים בנוגע להכנת פורמולות לתינוקות.
האוסמולריות של פורמולות מועשרות גדלה בהתאם למידת ההעשרה (כולל תוספות חיצוניות לפורמולה, כגון תרופות וויטמינים – למשל, Srinivasan et al. (2004) מצאו שתוספת של 2 מילימול של נתרן ל-5 מ”ל של חלב אם העלתה את האוסמולליות של החלב מ-300 מיליאוסמול/ק”ג ליותר מ-700 מיליאוסמול/ק”ג), ומומלץ להעריך את מידת העליה באוסמולריות כדי להימנע ממתן של פורמולה היפראוסמולרית מדי.

ישנם בספרות מספר מאמרים המפרטים את האוסמולליות של תרופות נוזליות מסויימות שנמצאות בשימוש בתינוקות ופגים על פי מדידות עצמאיות במעבדה באמצעות אוסמומטר, מכיוון שנתון זה לרוב אינו מופיע בעלון התרופה או זמין מהיצרן. ניתן להשתמש במידע זה על מנת לקבל החלטה מושכלת בנוגע להתאמה של תכשיר למטופל, אם כי חשוב לשים לב שהנתונים נכונים לתכשיר הספציפי שנמדד ולא לכל תכשיר נוזלי שמכיל את החומר הפעיל המצויין, מכיוון שאוסמולריות איננה תלויה בזהות החומר אלא בכמות החלקיקים בתמיסה, וכל פורמולציה מכילה הרכב שונה של חומרים בלתי-פעילים, ולכן האוסמולריות יכולה להשתנות בין שתי פורמולציות של אותו חומר פעיל.

להלן מספר מאמרים מייצגים:

Shah, D., Kuzmov, A., Clausen, D., Siu, A., Robinson, C., & Kimler, K. et al. (2021). Osmolality of Commonly Used Oral Medications in the Neonatal Intensive Care Unit. The Journal Of Pediatric Pharmacology And Therapeutics, 26(2), 172-178. doi: 10.5863/1551-6776-26.2.172

Leong, A., Gordon, A., Alshaikh, B., Yusuf, K., & Dersch-Mills, D. (2020). Osmolality of Medications Administered in the Neonatal Intensive Care Unit. The Canadian Journal Of Hospital Pharmacy, 73(4). doi: 10.4212/cjhp.v73i4.3033

Fernández Polo, A., Cabañas Poy, M., Clemente Bautista, S., Oliveras Arenas, M., Castillo Salinas, F., & Hidalgo Albert, E. (2007). Osmolalidad de las formas farmacéuticas orales líquidas en un hospital para su aplicación en neonatos. Farmacia Hospitalaria, 31(5), 311-314. doi: 10.1016/s1130-6343(07)75395-3

על פי Shah et al. (2021), ישנן מספר דרכים להתמודד עם מתן תרופות היפראוסמולריות דרך הפה, ולכל אחת יתרונות וחסרונות:

דילול התרופה באמצעות מים מזוקקים טרם המתן. פתרון זה הינו פשוט, אך אינו יעיל לתכשירים בעל אוסמולריות גבוהה במיוחד, שכן דילול לרמת אוסמולריות סבירה לתינוק עלול להצריך נפחים גדולים יחסית של מים, מה שעלול להגדיל באופן משמעותי את סך כמות הנוזלים הניתנת לתינוק.
חלוקת המנה היומית למספר מנות לאורך היום. מחד, פרקטיקה זו מפחיתה את כמות הנוזלים הניתנת בכל מנה; מאידך, היא עלולה להעלות את הסיכון לטעויות בהכנה ו/או במתן.
מתן דרך הפה של תכשירים המיועדים להזרקה. תכשירים המיועדים להזרקה הינם לרוב בעלי אוסמולריות נמוכה ביחס לתכשירים המיועדים למתן פומי מכיוון שאינם מכילים חומרי הרחפה, חומרי טעם ושאר מרכיבים בלתי-פעילים. מנגד, מדובר בשימוש שחורג מהנחיות היצרן (unlicensed use) ויש לאתר מידע מהימן שמאפשר שימוש יעיל בתכשיר להזרקה למתן דרך הפה. בתור התחלה, ניתן להיעזר ברשימה המופיעה באתר ה-Specialist Pharmacy Service מבית ה-NHS, אולם מומלץ גם לבצע חיפוש עצמאי ב-Pubmed כדי לוודא שאין הבדלים משמעותיים בספיגה בעת מתן של תכשיר להזרקה דרך הפה.

לקריאה נוספת

אוסמולליות בדם – מתוך ויקירפואה

מקורות

Ansel, H., & Stockton, S. (2017). Pharmaceutical calculations (15th ed., pp. Chapter 12: Electrolyte Solutions: Milliequivalents, Millimoles, and Milliosmoles, pp. 214-238). Philadelphia: Wolters Kluwer.

Book, L., Herbst, J., Atherton, S., & Jung, A. (1975). Necrotizing enterocolitis in low-birth-weight infants fed an elemental formula. The Journal Of Pediatrics, 87(4), 602-605. doi: 10.1016/s0022-3476(75)80835-3

Boullata, J., Gilbert, K., Sacks, G., Labossiere, R., Crill, C., & Goday, P. et al. (2014). A.S.P.E.N. Clinical Guidelines. Journal Of Parenteral And Enteral Nutrition, 38(3), 334-377. doi: 10.1177/0148607114521833

Choy, K. W., Wijeratne, N., Lu, Z. X., & Doery, J. C. (2016). Harmonisation of Osmolal Gap – Can We Use a Common Formula?. The Clinical biochemist. Reviews, 37(3), 113–119. (Link)

Funai, Y., Shirasaka, Y., Ishihara, M., Takemura, M., Ichijo, K., Kishimoto, H., & Inoue, K. (2019). Effect of Osmolality on the Pharmacokinetic Interaction between Apple Juice and Atenolol in Rats. Drug Metabolism And Disposition, 47(4), 386-391. doi: 10.1124/dmd.118.084483

Katzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (2018). Basic & clinical pharmacology, Chapter 15 – Diuretic Agents. New York: McGraw-Hill Medical

Miyake, H., Chen, Y., Koike, Y., Hock, A., Li, B., & Lee, C. et al. (2016). Osmolality of enteral formula and severity of experimental necrotizing enterocolitis. Pediatric Surgery International, 32(12), 1153-1156. doi: 10.1007/s00383-016-3998-7

Pearson, F., Johnson, M., & Leaf, A. (2011). Milk osmolality: does it matter?. Archives Of Disease In Childhood – Fetal And Neonatal Edition, 98(2), F166-F169. doi: 10.1136/adc.2011.300492

Petrucci, R., Herring, F., Madura, J., & Bissonnette, C. (2017). General chemistry (11th ed., pp. Chapter 14: Solutions and Their Physical Properties, pp. 665-674). Toronto: Pearson.

Silverthorn, D. (2016). Isosmotic is not always isotonic: the five-minute version. Advances In Physiology Education, 40(4), 499-500. doi: 10.1152/advan.00080.2016

Srinivasan, L. Bokiniec R., King C., Weaver G., & Edwards A. D. (2004). Increased osmolality of breast milk with therapeutic additives. Archives Of Disease In Childhood – Fetal And Neonatal Edition, 89(6), F514-F517. doi: 10.1136/adc.2003.037192

Uppal, N., & Uppal, V. (2019). Evaluation of the Diagnostic Accuracy of the Most Commonly used Equations for Calculation of Osmolarity in Paediatric Population. JOURNAL OF CLINICAL AND DIAGNOSTIC RESEARCH. doi: 10.7860/jcdr/2019/41906.13019

בלוג מקצועי בנושא רוקחות

אוסמולריות / אוסמולליות – דומה ושונה והיבטים פרקטיים