Paxlovid – התרופה שעשתה לכולם בית ספר (לפרמקולוגיה)

dotan.shaniv
🖨 הדפסה 📄 PDF

פוסט זה מוקדש לרוקחים הקליניים והפרמקולוגים הקליניים של שירותי בריאות כללית אשר מסייעים זה לזה ביום ובלילה, בשבת כמו ביום חול, לקבל החלטות מושכלות לגבי בטיחות הטיפול ב-Paxlovid עבור המטופלים שלהם.

הקדמה

Paxlovid (Nirmatrelvir + Ritonavir) של חברת פייזר היא תרופה בעלת פרופיל תקשורתי גבוה ביותר מאז שקיבלה אישור חירום של ה-FDA בדצמבר 2021 לטיפול במבוגרים וילדים מעל גיל 12 ובמשקל של 40 ק”ג לפחות עם מחלת COVID-19 קלה עד בינונית שנמצאים בסיכון גבוה להתדרדר למחלה חמורה, עד כדי אשפוז או מוות. הסיבות לכך הן מגוונות:

  1. נתונים מוצלחים מאוד בניסויים הפרה-קליניים – בנובמבר 2021, חודש לפני מתן אישור החירום של ה-FDA, הציגה החברה נתוני ביניים של ניסוי EPIC-HR, שהיה ניסוי פאזה 2/3 אקראי, כפול-סמיות במבוגרים עם COVID-19 שאינם מאושפזים ונמצאים בסיכון גבוה להתדרדר למחלה קשה. ניתוח הביניים של הנתונים הראה ירידה של 89% בסיכון לאשפוז או מוות על רקע COVID-19 אצל מטופלים שקיבלו Paxlovid לעומת אלו שקיבלו פלצבו תוך 3 ימים ו-5 ימים מהופעת תסמיני COVID-19.
  2. קצב פיתוח חסר תקדים – התוכנית של פייזר לפיתוח תרופה לטיפול בחולי COVID-19 (לימים Paxlovid) החלה ב-13 במרץ 2020, יומיים בלבד לאחר שארגון הבריאות העולמי הכריז על COVID-19 כמגיפה עולמית. כאמור לעיל, בדצמבר 2021 – שנה ותשעה חודשים לאחר מכן – התרופה קיבלה את אישור החירום של ה-FDA.
  3. פורמולציה מועדת לאינטראקציות פרמקוקינטיות רבות – החומר הפעיל Nirmatrelvir, שמיועד לעכב את הפרוטאז העיקרי (Mpro) של נגיף SARS-CoV-2 ובכך למנוע ממנו לייצר את החלבונים הדרושים לפעילות הנגיף, עובר מטבוליזם משמעותי במעי ובכבד על ידי CYP3A4, כך שריכוזו הממוצע בפלסמה נמוך. לכן, הוחלט בתהליך הפיתוח להוסיף לטיפול ב-Nirmatrelvir גם Ritonavir, אשר מתוקף יכולתו לעכב את CYP3A4 משמש במינונים תת-תרפויטיים כ-Pharmacokinetic enhancer במספר תרופות משולבות לטיפול ב-HIV. התוספת של Ritonavir מאפשרת ריכוזים גבוהים יותר של Nirmatrelvir בפלסמה ומשך פעולה ארוך יותר.
    מנגד, מטופלים רבים נוטלים תרופות נוספות באופן כרוני, ומכיוון שתרופות רבות עוברות מטבוליזם על ידי CYP3A4, עיכוב שלו עלול להעלות את הרמות של תרופות נוספות שהמטופל נוטל, ולגרום לתופעות לוואי או ליציאה מאיזון. לכן, נדרש המטפל לבצע בדיקה מדוקדקת של כל התרופות שהמטופל נוטל ולהמליץ כיצד יש להתאים את הטיפול התרופתי הקבוע לטיפול הזמני ב-Paxlovid.
  4. ביקוש עצום לתרופה וקושי לייצר ולהפיץ אותה בכמויות גדולות לכל העולם – עקב ההצלחה המסחררת של הניסוי הפרה-קליני, רופאים ומומחים רבים ברחבי העולם הכריזו על Paxlovid כ-‘תרופת פלא’ והמליצו להפיץ אותה באופן גלובלי על מנת לסייע בהתמודדות עם המגיפה. עם זאת, מורכבות הייצור וההפצה של התרופה הובילו לעיכובים משמעותיים בהגעתה למטופלים, ובפרט למדינות מתפתחות, שבהן תפוצת המגיפה רחבה ושיעורי האשפוזים והתמותה גבוהים לעומת המדינות המפותחות.
    על פי כתבה של סוכנות Associated Press שפורסמה בתחילת חודש מרץ 2022, תהליך הייצור של Paxlovid מתבצע ביותר מ-20 אתרי ייצור ביותר מ-10 מדינות ברחבי העולם – דבר שמסרבל ומאט את תהליך הייצור. עוד נאמר בכתבה שפייזר מצפה לייצר 30 מיליון אריזות עד אמצע 2022 ו-120 מיליון אריזות עד סוף 2022. במקביל, ה-‘ניו-יורק טיימס’ דיווח כי 35 חברות לייצור תרופות גנריות חתמו על חוזי ייצור והפצה מול פייזר במטרה להגדיל את זמינות התרופה ולמכור אותה במחירים נמוכים ל-95 מדינות מתפתחות.

מבין כל הדברים האמורים לעיל, אין ספק שהסעיף השלישי הוא זה שהופך את הטיפול ב-Paxlovid למורכב ומאתגר עבור אנשי מקצוע רפואיים שמטפלים בחולי קורונה, והוא גם מתאים בדיוק לתחום העיסוק של הבלוג ‘רוקחות מעמיקה’. לכן, פוסט זה יסקור את הפרמקולוגיה של Paxlovid, את הבסיס לפוטנציאל האינטראקציות הנרחב ואת השיקולים שיש לקחת בחשבון בעת ייעוץ לרופא/מטופל לגבי טיפול ב-Paxlovid. בנוסף, בסוף הפוסט מרוכזים מקורות מידע אמינים ומקובלים מרחבי העולם בנוגע לשילוב של Paxlovid עם תרופות שונות ולפוטנציאל האינטראקציה ביניהן.

הפרמקולוגיה של Paxlovid

כאמור לעיל, התרופה Paxlovid למעשה כוללת שני רכיבים פעילים בשתי טבליות נפרדות: Nirmatrelvir, שהינו החומר הפעיל האנטי-ויראלי שמעכב את שכפול הנגיף באמצעות קישור ל-main protease שלו ועיכוב החיתוך של שרשראות הפוליפרוטאינים לחלבונים ויראליים אקטיביים שדרושים לתהליך השכפול, ו-Ritonavir, שעל אף היותו בעל פעילות אנטי-ויראלית (נגד HIV) בפני עצמו, איננו פעיל נגד נגיף SARS-CoV-2, אלא מיועד להעלאת רמות Nirmatrelvir בפלסמה לשם הארכת משך פעילותו הפרמקולוגית בגוף, בהיותו מעכב חזק של CYP3A4* שדרכו Nirmatrelvir עובר מטבוליזם. המבנים הכימיים של שני החומרים מופיעים באיור 1:

איור 1: המבנים הכימיים של Nirmatrelvir ו-Ritonavir

* חשוב לציין של-Ritonavir יש השפעות פרמקוקינטיות על חלבונים ביואקטיביים נוספים – הוא מעכב גם את P-glycoprotein (P-gp) ובכך עלול להעלות ריכוזים בפלסמה של סובסטרטים ל-P-gp, ומשפעל את UGT1A1, אשר מבצע גלוקורונידציה לחומרים קסנוביוטיים מסויימים, ובכך מגביר את הפרשתם בשתן. הוא משפיע במידה פחותה גם על אנזימים נוספים. אף על פי כן, עיקר פעילותו והשפעתו הקלינית מיוחסת להשפעתו על CYP3A4, ולכן שאר השפעותיו לא יידונו כאן.

המבנה של Nirmatrelvir למעשה מבוסס על מעכב פרוטאז בשם PF-00835231 (איור 2) שכבר פותח על ידי פייזר בשנת 2003 עבור נגיף SARS-CoV הראשון, אולם עד שהמולקולה הגיעה לשלב הניסויים הקליניים, המגיפה נעלמה. לכן, כשהחליטה פייזר לקחת את האתגר של פיתוח תרופה למתן פומי לטיפול בקורונה, תהליך הפיתוח לא התחיל מאפס.

איור 2: המבנה הכימי של PF-00835231

בתצורתה המקורית משנת 2003, המולקולה PF-00835231 לא התאימה למשימה של פייזר (פיתוח תרופה למתן פומי), מכיוון שהכילה 5 קבוצות שנחשבות לתורמות קשרי מימן (hydrogen bond donors). תזכורת: קבוצה פונקציונלית שתורמת קשר מימן היא למעשה הקבוצה שמספקת את אטום המימן לקשר (X-H), וקבוצה שמקבלת קשר מימן (hydrogen bond acceptor) היא קבוצה בעלת זוג אלקטרונים בלתי-קושר אחד לפחות (X:) שמספקת את האלקטרונים לקשר המימן.

חמש קבוצות שתורמות קשרי מימן הופכות את פני השטח של המולקולה לפולריים באופן יחסי, כך שתרופה כזו שתינתן דרך הפה לא תצליח להיספג במערכת העיכול בצורה מספקת מכיוון שלא תצליח לחצות את ממברנות התאים. לכן, מדעני פייזר ניסו להפחית את מספר הקבוצות שתורמות קשרי מימן ככל שניתן, מבלי לפגוע ביכולת הקישור של המולקולה לפרוטאז הנגיפי. התוצר הסופי של עבודה זו היה המולקולה PF-07321332, שלאחר מכן קיבלה את השם Nirmatrelvir. את הסיפור המלא ניתן לקרוא במאמרה של B. Halford (2022) שכותרתו: The Path to Paxlovid, וכן במאמר המקורי של מדעני פייזר מאת Owen et al. (2021) שפורסם בעיתון Science, ובו ניתן גם לראות צעד אחר צעד את תהליך הפיתוח בדרך למבנה הסופי של Nirmatrelvir (איור 1 במאמר).

הבסיס הפרמקולוגי של עיכוב ושפעול CYP3A4

CYP3A4 הוא אנזים המטבוליזם המוכר והנלמד ביותר בהקשר של אינטראקציות בין-תרופתיות, בשל התפקיד המשמעותי שהוא משחק במטבוליזם של תרופות רבות. מחקרים של מבנה החלבון מראים שהאתר הפעיל שלו יחסית גדול מבחינת נפח (ר’ טבלה 1 אצל Gay et al., 2010) ובעל מבנה גמיש, מה שמאפשר למגוון רחב של מולקולות בגדלים ומבנים כימיים שונים להיכנס לתוכו, וייתכן שזו הסיבה ליכולתו לבצע מטבוליזם לתרופות רבות. איור 3 מציג חלוקה יחסית של מנגנוני פינוי של 200 התרופות הנפוצות ביותר (נכון לזמן כתיבת המאמר, שנת 2004).

איור 3: החשיבות היחסית של מסלול ומנגנון הפינוי של 200 התרופות הנפוצות ביותר. החלקים הצבעוניים באיור מתייחסים לתהליכים מטבוליים של שלב I, והחלקים האחרים מתייחסים לתהליכים מטבוליים של שלב II או תהליכי הפרשה בכבד ובכליות. מתוך Tozer and Rowland, 2016, במקור מתוך: Williams et al., 2004.

אנזימי ציטוכרום P-450 התגלו ואופיינו באופן ראשוני בסוף שנות ה-50 ותחילת שנות ה-60 של המאה ה-20. בשנת 1954 M. Klingenberg זיהה חלבון לא מוכר בתאי כבד של חולדות במסגרת עבודתו על מטבוליזם של הורמונים סטרואידליים, ובשנים 1962-1964 Omura ו-Sato פרסמו שלושה מאמרים שאפיינו את “הציטוכרום החדש שהתגלה בתאי כבד”. מאז מערכת CYP-450 מהווה מוקד עניין עבור חוקרים רבים, ותפקידה במטבוליזם של תרופות וכתוצאה מכך באינטראקציות הפרמקוקינטיות בין תרופות הופך אותה למערכת ביולוגית חשובה גם במעבדה וגם בקליניקה. להרחבה על היסטוריית המחקר של אנזימי CYP-450, מומלץ לעיין בפרסומים של (Guengerich (2020 ו-(McDonnell and Dang (2013 (ר’ רשימת מקורות).

בשונה מרוב אנזימי המטבוליזם ממשפחת Cytochrome P450, האנזים CYP3A4 לא נמצא רק בכבד אלא גם בדופן המעי, כאשר בדיקות מולקולריות של הגנים שמהם אנזימים אלו נוצרים הראו כי מבנה האנזימים בדופן המעי זהה למבנה האנזימים בכבד, ולכן גם פעילותם צפויה להיות זהה.
מבחינה אבולוציונית, קיומו של האנזים בשתי תחנות חשובות במסלול הספיגה של חומרים קסנוביוטיים (זרים לגוף) הוא יתרון, מכיוון שהאנזים מפחית בצורה משמעותית את כמות החומר שנספגת בפועל אל הדם, כך שבשילוב עם פקטורים אחרים בתהליך הספיגה (מטבוליזם בקיבה ובחלל המעי, יכולת מעבר דרך ממברנות, מנגנוני סילוק כגון P-gp), מערכת העיכול מסוגלת להגן על הגוף מרוב החומרים הקסנוביוטיים שהיא פוגשת. מנגד, במעבדה (קרי, במסגרת פיתוח התרופות) ובקליניקה (במסגרת טיפול בחולים בתרופות אלו בפועל), מנגנונים אלו מהווים מכשול. במקרים רבים, מידע רפואי רשמי מעלוני תרופות או מאגרי מידע מקצועיים ממליץ להימנע משילוב של סובסטרט ל-CYP3A4 עם תרופה שידועה כמעכבת שלו (בפרט אם העיכוב הצפוי הוא משמעותי), אולם חשוב לזכור שתמיד ניתן להפעיל שיקול דעת קליני במידת הצורך, כפי שיפורט בהמשך.

איור 4 מדגים את החשיבות של CYP3A4 בדופן המעי ובכבד באמצעות תהליך הספיגה של חוסם תעלות הסידן Felodipine:

  1. במצב רגיל, לאחר נטילה פומית, Felodipine עובר מטבוליזם נרחב על ידי אנזימי CYP3A (ובכללם CYP3A4) שנמצאים באנטרוציטים שבאפיתל המעי, ובממוצע רק 30% מהמנה שניטלת על ידי המטופל מגיעים לווריד השער שמוביל לכבד. בכבד מתבצע מטבוליזם נוסף על ידי אנזימי CYP3A כבדיים כך שרק כמחצית מהפרקציה שמגיעה לכבד “שורדת”, כלומר רק 15% מהמנה המקורית שניטלה על ידי המטופל מגיעים אל זרם הדם (סיום תהליך הספיגה) וזמינים לפעולה פרמקולוגית.
  2. מיץ אשכוליות מעכב באופן סלקטיבי אנזימי CYP3A4 באנטרוציטים, כך שהזמינות הביולוגית של Felodipine גדלה פי 3 בקירוב (90% מהמנה מגיעים לכבד, ו-45% מגיעים לדם).
Figure legend from article: CYP3A enzymes (e.g. CYP3A4) present in enterocytes of the intestinal epithelium extensively metabolize felodipine during its absorption, and on average only 30% of the administered dose enters the portal vein (solid line). Subsequently, CYP3A enzymes in the liver further metabolize the drug so that only 15% of the dose is bioavailable and finally reaches the systemic circulation and is able to exert its effects. Grapefruit juice selectively inhibits CYP3A in the enterocyte, with the net result being an increase in the oral bioavailability of felodipine by a factor of three, denoted by the asterisks and the dashed lines.<div>Source: Wilkinson GR. Drug metabolism and variability among patients in drug response. N Engl J Med. 2005;352:2211-21. <br>© 2005 Massachusetts Medical Society. Reprinted with permission from Massachusetts Medical Society.</br></div>
איור 4: First-pass metabolism לאחר מתן פומי של Felodipine והאינטראקציה עם מיץ אשכוליות. עיגול אדום (או חלק ממנו): Felodipine, אליפסה כחולה: CYP3A4, עיגול ירוק: מיץ אשכוליות. (מקור: Wilkinson, 2005)

עיכוב של CYP3A4

זמינות ביולוגית

ככלל, מינוני תרופות למתן פומי מותאמים לזמינות הביולוגית של התרופה במתן פומי. זמינות ביולוגית אבסולוטית מתקבלת מהשוואת ה-AUC של התרופה לאחר מתן אקסטרה-וסקולרי (במקרה זה, פומי) ל-AUC של התרופה לאחר מתן תוך-ורידי.
מבחינה מתמטית, ניתן לתאר זאת באופן הבא:

  • קצב הפינוי הינו מכפלת הפינוי (CL) בריכוז בפלסמה (C): Rate\ of\ elimination = CL \times C
  • אינטגרציה על כל טווח הזמן נותנת את כל כמות התרופה שהתפנתה בזמן זה: Total\ amount\ eliminated = CL \times AUC (תזכורת: C \times \triangle t = AUC).
  • מכיוון שכל הכמות שהתפנתה שווה לכל הכמות שנספגה (בהכרח), ניתן לייצג שוויון זה כך: F \times Dose = CL \times AUC (כאשר F מייצג את הזמינות הביולוגית).

רק עבור מתן תוך-ורידי ניתן לדעת בוודאות את הזמינות הביולוגית (F=1), ולכן הזמינות הביולוגית של כל מתן אקסטרה-וסקולרי נקבעת ביחס למתן תוך-ורידי באופן הבא:

  • עבור מתן תוך-ורידי: Dose_{iv} = CL \times AUC_{iv}
  • עבור מתן פומי: F \times Dose_{po} = CL \times AUC_{po}
  • מכיוון שהפינוי זהה בשני המקרים, ניתן לחלק את המשוואות זו בזו ולקבל:
  • \frac{F \times Dose_{po}}{Dose_{iv}} = \frac{AUC_{po}}{AUC_{iv}}, ובארגון מחדש: F = \frac{AUC_{po}}{AUC_{iv}} \times \frac{Dose_{iv}}{Dose_{po}}

הואיל והשאיפה היא להשיג במתן אקסטרה-וסקולרי את אותו AUC שמתקבל במתן תוך-ורידי (כדי שהחשיפה לתרופה – קרי, ההשפעה שלה – תהיה זהה), המשמעות של המשוואה היא שידיעת הזמינות הביולוגית מאפשרת את התאמת המינון במתן אקסטרה-וסקולרי לפי המינון במתן תוך-ורידי. לדוגמא, אם ידוע שהזמינות הביולוגית היא 50%, המינון במתן אקסטרה-וסקולרי צריך להיות פי 2 מהמינון במתן תוך-ורידי.

מרכיבי הזמינות הביולוגית

הזמינות הביולוגית הכוללת (F) מורכבת ממספר פרקציות: הפרקציה שמצליחה לחצות את דופן המעי (F_A), הפרקציה שמצליחה לשרוד את המטבוליזם בתאי המעי (F_G) והפרקציה שמצליחה לשרוד את המטבוליזם בכבד (F_H), כלומר: F = F_A \times F_G \times F_H.
טבלה 1 מפרטת את ערכי רכיבי הזמינות הביולוגית הנזכרים לעיל עבור מספר תרופות:

FGFHFA1FCYP3A4 Substrate
0.140.9610.14Tacrolimus
0.210.24––Buspirone
0.240.5810.14Atorvastatin
0.33-0.480.75-0.880.860.22-0.36Cyclosporine
0.450.3410.14Felodipine
0.40-0.790.49-0.7410.25-0.41Midazolam
0.660.67––Simvastatin
0.750.750.850.55Triazolam
0.780.5310.41Nifedipine
0.900.860.950.78Quinidine
0.940.970.920.84Alprazolam
טבלה 1: זמינות ביולוגית של מספר תרופות שהינן סובסטרטים ל-CYP3A4 (מתוך: Galetin et al., 2007)
1 בהעדר נתונים ספציפיים לגבי התרופה, הערך המשוער של FA הוא 1.

מתוך הטבלה ניתן לראות אילו תרופות יושפעו בעיקר ממעכבים של CYP3A4 בתאי המעי (Tacrolimus, Buspirone, Atorvastatin), לעומת תרופות שיושפעו בעיקר ממעכבים של CYP3A4 בכבד (Buspirone, Felodipine). מכאן אפשר לראות, למשל, ש-Quinidine ו-Alprazolam כמעט ואינן מושפעות ממיץ אשכוליות מכיוון שהן עוברות מטבוליזם מינימלי על ידי CYP3A4 בתאי המעי (F_G גבוה). הדבר תואם את ממצאיהם של Ho et al. (1999) ו-Yasui et al. (2000) (ר’ רשימת מקורות).

חשוב לציין: מחקרים פרמקוקינטיים שמודדים את הפרמטרים F_A, F_G, F_H הינם נדירים, מכיוון שלשם השגתם נדרש להשתמש בשיטות מדידה פולשניות (מדידות של דגימות מווריד השער, מדידות במטופלים שעוברים השתלת כבד ונמצאים ב-anhepatic phase – הזמן שחולף מהסרת הכבד המקורי ממקבל השתל ועד לחיבור השתל למחזור הדם וזרימת הדם דרך וריד השער, עורק הכבד או שניהם).
לפיכך, במקורות המידע התרופתיים הזמינים (כגון עלוני תרופות ומאגרים כגון DrugBank ו-UpToDate) מצויינת רק הזמינות הביולוגית הכוללת (F), דבר שמגביל את יכולת החיזוי של אינטראקציות שכוללות מעכבי CYP3A4 בדופן המעי או בכבד. עם זאת, ישנם מאמרים שמרכזים פרמטרים אלו, כמו המאמר של Galetin et al. (2007) שממנו לקוחה הטבלה שלעיל, ומאמר של Varma et al. (2010) (ר’ רשימת מקורות) אשר מפרט את הפרמטרים הללו עבור יותר מ-300 תרופות ב-Supporting Information (מצורף כאן לשם הנוחיות), וכן מפרט דרכים לחשב אותם, אך הן לא יידונו כאן.

Varma-et-al-2010-Supporting-Informationהורד

נקודות חשובות נוספות בנוגע לעיכוב של CYP3A4

  • בנוכחות מעכב ל-CYP3A4 מתרחשים שני שינויים בעלי השפעה מצטברת: הזמינות הביולוגית של תרופות שניתנות במתן פומי ועוברות מטבוליזם נרחב דרך CYP3A4 גדלה באופן משמעותי, ומידת הפינוי שלהן יורדת (מכיוון שהפינוי הוא למעשה המטבוליזם דרך CYP3A4, שמעוכב). המשמעות היא שגם כמות התרופה בגוף גדלה וגם משך השהייה שלה בגוף מתארך.
  • חשוב לזכור שבעת נטילת תרופה/חומר שמעכבים את CYP3A4 יש חשיבות לדרך המתן: בעת נטילה של מעכב של CYP3A4 דרך הפה, אנזימי CYP3A4 בדופן המעי נחשפים לרמה גבוהה שלו ומעוכבים במידה רבה יותר מאשר אנזימי CYP3A4 בכבד, שאולי אפילו לא יושפעו ממנו כלל, כפי שקורה במצב של מיץ אשכוליות. המשמעות הפרמקוקינטית היא עלייה משמעותית בריכוזי השיא של התרופה בדם ללא שינוי בזמן מחצית החיים של פינוי התרופה (שתלוי במידת המטבוליזם בכבד, בין היתר).
  • עיכוב של CYP3A4 הינו בדרך כלל הפיך, וחולף תוך יומיים-שלושה מהפסקת המעכב. עם זאת, ישנם מקרים שבהם השפעת העיכוב נמשכת זמן רב יותר, מכיוון שהאנזים המעוכב נהרס ויש להמתין לייצור של אנזימים חדשים. עיכוב בלתי-הפיך כזה מכונה בספרות mechanism-based inactivation, ולרוב הוא כולל קישור של המעכב לאנזים, הרס של קבוצת ה-heme באנזים ויצירה של מטבוליט ביניים פעיל שנקשר באופן קוולנטי לאנזים ולא מאפשר לו לפעול.
    בין המעכבים מסוג זה נכללות מספר תרופות שנמצאות בשימוש קליני כגון mifepristone, ethinyl estradiol, diltiazem, מקרולידים (erythromycin, clarithromycin) וכן תרופות וחומרים שאינם נמצאים בשימוש קליני, כגון: התרופה mibefradil, שהינה חוסם תעלות סידן שהוצא מהשוק בשנת 1998 על רקע אינטראקציות עם תרופות מרובות, האנטיביוטיקה Azamulin שמשמשת כיום במחקרים בנושא אינטראקציות בין-תרופתיות בשל מידת העיכוב הנרחבת של CYP3A4 שהיא מציגה, והחומר הטבעי Bergamottin שנמצא במיץ אשכוליות.

Ritonavir ו-CYP3A4

Ritonavir נחשב למעכב בלתי-הפיך של CYP3A4 במנגנון של קישור לטבעת ה-Heme של האנזים והפחתת פונטציאל החמצון-חיזור של האנזים, ובכך הוא לא מאפשר חיזור של האנזים על ידי האנזים Cytochrome P450 Reductase (CPR). באיור 5 ניתן לראות הדמייה מבנית של קישור Ritonavir לאתר הפעיל של האנזים:

איור 5: קישור של Ritonavir לאתר הפעיל של CYP3A4. בשני האיורים Ritonavir מופיע בירוק וטבעת ה-Heme באדום. באיור B ניתן לראות את הקישור של Ritonavir לטבעת ה-Heme דרך אטום החנקן בטבעת התיאזולית, ואת הטבעות הארומטיות של האתר הפעיל (בלבן) סביב החלקים הארומטיים של מולקולת Ritonavir. (מתוך: Sevrioukova & Poulos, 2010)

מחקר מאת Katzenmaier et al. (2011) השווה בין עיכוב פוטנטי הפיך של CYP3A4 באמצעות Voriconazole לעיכוב פוטנטי בלתי-הפיך עם Ritonavir ומצא שעם שני המעכבים העיכוב הגיע לערכו המקסימלי לאחר כ-48 שעות, אולם 3 ימים לאחר הפסקת Voriconazole פעילות האנזים חזרה לכ-80% מערכה הבסיסי, בעוד ש-3 ימים לאחר הפסקת Ritonavir פעילות האנזים חזרה לכ-27% מערכה הבסיסי, כלומר, האפקט המעכב עדיין היה משמעותי. החוקרים העריכו כי במצב של עיכוב בלתי-הפיך כמו זה שמושרה על ידי Ritonavir יידרשו כ-5-7 ימים לחזרת פעילות האנזים לערך סביר בעקבות סינתזה של אנזימים חדשים. יש לקחת זאת בחשבון בעת הערכה של אינטראקציות בין-תרופתיות עם מעורבות של Ritonavir.

בנוסף, מחקר של Stader et al. (2020) בחן את “מידת היעלמות העיכוב של CYP3A4”, או במילים אחרות, תוך כמה זמן חוזר האנזים לפעילותו המקורית, בארבע קבוצות גיל: 20-50, 60-69, 70-79 ו-80-89 (ר’ טבלה 1 במאמר). החוקרים מצאו שבקבוצה “הצעירה” (20-50), האנזים חזר ל-80% מפעילותו המקורית תוך 48 שעות ובקבוצות המבוגרות יותר החזרה ל-80% או יותר מהפעילות המקורית ארכה כ-3 ימים, אולם חשוב לשים לב לכך שרווחי בר-הסמך של התוצאות הללו היו גדולים באופן יחסי, מה שמצביע על שונות יחסית גדולה בין התוצאות וחוסר ודאות היכן הערך האמיתי נמצא בתוך הטווח (למשל, בקבוצת הגיל 80-89, לאחר 3 ימים הערך הממוצע של פעילות האנזים היה 81% מהפעילות המקורית, אולם רווח בר סמך 95% של 12-96% מצביע על כך שהערך האמיתי יכול להיות כל ערך בין 12% ל-96%, וזה כאמור טווח גדול שמקשה להעריך את מידת העיכוב של CYP3A4 על ידי Ritonavir גם לאחר 3 ימים). עוד חשוב לציין שתוך 14 ימים מהפסקת הטיפול האנזים חזר לפעילות כמעט מלאה.
בהסתמך על כך, המלצת החוקרים היא לחזור למינונים הרגילים שניטלו לפני תחילת הטיפול ב-Ritonavir רק לאחר 5 ימים מהפסקתו, ויש לציין שככל שהמטופל יותר מבוגר, כך ההמלצה יותר רלוונטית.

שפעול של CYP3A4

שפעול של CYP3A4 מתבצע במנגנון אחר לחלוטין מעיכובו, מכיוון שבעוד שעיכוב האנזים מתבצע באמצעות קישור לאנזים הקיים וחסימת פעילותו, שפעול האנזים מתבצע באמצעות עידוד יצירה של אנזימים חדשים. התהליך מוצג באיור 6, ומתרחש כאשר הגורם המשפעל (תרופות אנטי-אפילפטיות מסויימות, תרופות מסויימות לטיפול ב-HIV ועוד) חודר לתוך גרעין תא הכבד או המעי ונקשר לזוג קולטנים שביחד מהווים פקטור שעתוק שפועל על הגן האחראי לייצור של CYP3A4 (אך לא רק, גם לגנים אחרים ישנם פקטורי שעתוק דומים שמופעלים על ידי חומרים משפעלים, כך שתרופות כאלו יכולות להגביר את הייצור של אנזימי מטבוליזם נוספים ולא רק CYP3A4). תהליך זה מוביל בסופו של דבר לייצור מוגבר של האנזים, אולם זהו תהליך שלוקח זמן – בדרך כלל רמות האנזים מגיעות למצב יציב תוך 2-3 שבועות. באופן דומה, רמות האנזים המשופעל חוזרות לרמתן הבסיסית תוך 2-3 שבועות מהפסקת הטיפול בתרופה המשפעלת.

איור 6: תהליך שפעול CYP3A4. התרופה המשפעלת נקשרת בתוך גרעין תא מעי או כבד לקולטן PXR, שלאחר מכן נקשר לקולטן RXR וביחד הם יוצרים דימר שמשמש כפקטור שעתוק ומתחיל לשעתק את הגן ל-CYP3A4 (או אנזים מטבוליזם אחר) לטובת ייצור אנזימים נוספים. (מקור: Wilkinson, 2005)

השיקולים בעת הערכה של מטופל המועמד לטיפול ב-Paxlovid

השאלה האם כדאי או לא כדאי להמליץ על טיפול ב-Paxlovid למטופל מסויים מורכבת מכמה תת-שאלות:

  1. מה אופיה של האינטראקציה הפרמקוקינטית הפוטנציאלית שעלולה להעלות את רמות התרופה הכרונית (או להוריד רמות מטבוליט פעיל) ומה המשמעות הקלינית שלה? כל שילוב תרופתי עם Paxlovid הוא “סיפור” בפני עצמו, ואין דין מטופל עם יתר לחץ דם מאוזן כדין מטופל מושתל או מטופל בנוגדי קרישה בסיכון לאירוע תרומבוטי. שאלות נוספות בהקשר זה:
    – האם ניתן להעריך מה מידת השינוי הצפויה ברמות התרופה?
    – כמה מסלולי מטבוליזם יש לה ומה החלק היחסי של CYP3A4 בסיפור?
  2. אם יוחלט לתת Paxlovid ביחד עם טיפול כרוני שעלול להיות מושפע – מה הסיכוי לתופעות לוואי, מה חומרתן, כמה זמן צפויות להימשך והאם ניתן לטפל בהן בקלות יחסית באמצעות תרופות אחרות?
  3. מה עדיף לתת, פקסלוביד או מולנופירביר? או אולי רמדסיביר? ההחלטה לא תמיד קלה, אפילו כשהאינטראקציה עם פקסלוביד עלולה להיות בעייתית – המחקרים שביצעו החברות על כל תרופה לא היו גדולים מאוד ואיכותיים, ולא השוו באופן ישיר בין הטיפולים השונים*.
  4. האם כדאי לדחות את תחילת הטיפול כדי להפחית את הסיכוי לאינטראקציה, או שעדיף להתחיל את הטיפול כמה שיותר מהר (כדי להגדיל סיכוי ליעילות, בהתאם להנחיות), גם במחיר של סיכוי לאינטראקציה?
  5. והשאלה החשובה מכולן: במידה ויש חשש לאינטראקציה בין-תרופתית כלשהי, מה עלול לקרות אם לא יינתן טיפול ב-Paxlovid? כאן צריך לקחת בחשבון את גילו של המטופל, מצבו הבריאותי הכללי (מעבר ל-COVID-19), ואת הסיכוי להתדרדרות של המחלה, ולבחור את ה-lesser of two evils.

* בימים אלה נערך מחקר PANORAMIC באוניברסיטת אוקספורד שבאנגליה במטרה להשוות באופן ישיר בין Paxlovid ו-Lagevrio (molnupiravir). נכון למועד פרסום הפוסט, גויסו למחקר מעל 25,000 משתתפים.

לשאלות רבות בנושא הטיפול ב-Paxlovid אין תשובה קלה, וקיים סיכון מסויים בכל החלטה. חשוב לשקול היטב את מכלול נתוני המטופל, את הסיכון הנובע מהאינטראקציה ובמקביל את הסיכון הצפוי מאי-טיפול ב-COVID-19, ולהתייעץ עם בעלי ניסיון, מכיוון שבמקום שבו המידע המחקרי והתרופתי הרשמי מוגבל, יש חשיבות רבה לניסיון – לדוגמא, ניסיון בטיפול בחולי HIV, שבחלק מהתרופות שלהם גם כן קיים Ritonavir, ונושא האינטראקציות עם טיפולים כרוניים אחרים מוכר היטב.

מקורות מידע בנושא אינטראקציות בין-תרופתיות של Paxlovid

בנקודה זו חשוב לציין שכל האמור לעיל הינו סיכום של המידע הספרותי בנוגע למנגנוני האינטראקציות הפרמקוקינטיות של CYP3A4, ורשימת השיקולים בעת הערכה של מטופל המועמד לטיפול ב-Paxlovid איננה רשימה “רשמית” ממקור כלשהו אלא תוצר של עיון בשאלות ותשובות רבות בנושא. מקורות המידע המומלצים מופיעים להלן, ובראשם טבלת ההמלצות של האיגוד הישראלי לפרמקולוגיה קלינית, אשר מאגדת מידע ספרותי וניסיון קליני עשיר ובהכנתה הושקעו זמן רב ומחשבה רבה. מקור מידע נוסף חשוב במיוחד הוא מערכות האינטראקציות של אוניברסיטת ליברפול (ר’ קישור להלן).

מקורות מידע ישראליים

1. טבלת המידע של האיגוד הישראלי לפרמקולוגיה קלינית

המלצות אלו נכתבו על ידי ד”ר לי גולדשטיין, יו”ר האיגוד לפרמקולוגיה קלינית, וחברי האיגוד

2. Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) – אינטראקציות בין תרופתיות: המלצות להערכת הטיפול התרופתי בחולה הכרוני בקהילה – 20.1.2022:

Paxlovid-drug-interactions-20.1.2022הורד

המלצות אלו נכתבו על ידי ד”ר שירי גיא-אלפנדרי, ד”ר לי גולדשטיין ופרופ’ שרה אייל

מקורות מידע מחו”ל

  1. דף המידע לאנשי צוות רפואי: אישור חירום ל-Paxlovid (העלון האמריקאי לרופא)
  2. העלון הבריטי לרופא
  3. טבלת אינטראקציות של אוניברסיטת מישיגן
  4. מערכת של אוניברסיטת ליברפול לבדיקת אינטראקציות של תרופות ל-COVID-19 עם תרופות אחרות
  5. מערכת של אוניברסיטת ליברפול לבדיקת אינטראקציות של תרופות ל-HIV עם תרופות אחרות (המידע על האינטראקציות של Ritonavir לרוב יותר מפורט מהמידע שמופיע במערכת הייעודית לתרופות ל-COVID-19 שלעיל, כדאי לבדוק גם שם.)
  6. מאמר שכותרתו: Special Considerations for Paxlovid Treatment Among Transplant Recipients With SARS-CoV-2 Infection (פורסם ב-12.1.2022) – מכיל המלצות לטיפול ב-Paxlovid למטופלים מושתלים.
  7. Science Table – COVID-19 Advisory for Ontario – אתר קנדי מפורט מאוד המכיל חומרים רבים, חלקם רלוונטיים לקנדה בלבד (חומר רגולטורי) וחלקם רלוונטיים לכולם. להמלצות שימוש ב-Paxlovid, מומלץ לקרוא את המאמר: Evidence-Based Recommendations on the Use of Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid) for Adults in Ontario
  8. המלצות לשילוב של תרופות נפוצות עם Paxlovid מאת ה-IDSA (החברה האמריקאית למחלות זיהומיות)
  9. השוואה מקיפה בין Paxlovid ל-Lagevrio
  10. העמוד של Paxlovid באתר המידע הרפואי של פייזר – כולל מערכת לבדיקת אינטראקציות (על פי העלון לרופא), מערכת לבדיקת רכיבים בלתי-פעילים ואלרגנים בתכשיר ועוד.
  11. המונוגרף של Paxlovid מתוך Elsevier’s Drug Information
  12. Paxlovid באתר LiverTox

מקורות

Associated Press. (2022). Why Pfizer needs time to make its COVID pill. Retrieved from https://www.modernhealthcare.com/supply-chain/pfizer-coronavirus-treatment-paxlovid-timeline

Foti, R., Rock, D., Pearson, J., Wahlstrom, J., & Wienkers, L. (2011). Mechanism-Based Inactivation of Cytochrome P450 3A4 by Mibefradil through Heme Destruction. Drug Metabolism And Disposition, 39(7), 1188-1195. doi: 10.1124/dmd.111.038505

Galetin, A., Hinton, L., Burt, H., Obach, R., & Houston, J. (2007). Maximal Inhibition of Intestinal First-Pass Metabolism as a Pragmatic Indicator of Intestinal Contribution to the Drug-Drug Interactions for CYP3A4 Cleared Drugs. Current Drug Metabolism, 8(7), 685-693. doi: 10.2174/138920007782109805

Gay, S., Roberts, A., & Halpert, J. (2010). Structural features of cytochromes P450 and ligands that affect drug metabolism as revealed by x-ray crystallography and NMR. Future Medicinal Chemistry, 2(9), 1451-1468. doi: 10.4155/fmc.10.229

Guengerich, F. (2020). A history of the roles of cytochrome P450 enzymes in the toxicity of drugs. Toxicological Research, 37(1), 1-23. doi: 10.1007/s43188-020-00056-z

Halford, B. (2022). The Path to Paxlovid. ACS Central Science, 8(4), 405-407. doi: 10.1021/acscentsci.2c00369

He, K., Woolf, T., & Hollenberg, P. (1999). Mechanism-Based Inactivation of Cytochrome P-450-3A4 by Mifepristone (RU486). Journal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 288(2), 791-797. Retrieved from https://jpet.aspetjournals.org/content/288/2/791.long

Ho, P., Chalcroft, S., Coville, P., & Wanwimolruk, S. (1999). Grapefruit juice has no effect on quinine pharmacokinetics. European Journal Of Clinical Pharmacology, 55(5), 393-398. doi: 10.1007/s002280050646

Katzenmaier, S., Markert, C., Riedel, K., Burhenne, J., Haefeli, W., & Mikus, G. (2011). Determining the Time Course of CYP3A Inhibition by Potent Reversible and Irreversible CYP3A Inhibitors Using A Limited Sampling Strategy. Clinical Pharmacology &Amp; Therapeutics, 90(5), 666-673. doi: 10.1038/clpt.2011.164

Lin, H., Kent, U., & Hollenberg, P. (2002). Mechanism-Based Inactivation of Cytochrome P450 3A4 by 17α-Ethynylestradiol: Evidence for Heme Destruction and Covalent Binding to Protein. Journal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 301(1), 160-167. Retrieved from https://jpet.aspetjournals.org/content/301/1/160.long

Lown, K., Ghosh, M., & Watkins, P. (1998). Sequences of Intestinal and Hepatic Cytochrome P450 3A4 cDNAs are Identical. Drug Metabolism And Disposition, 26(2), 185-187. Retrieved from https://dmd.aspetjournals.org/content/26/2/185

McDonnell, PharmD, BCOP, A., & Dang, PharmD, BCPS, C. (2013). Basic Review of the Cytochrome P450 System. Journal Of The Advanced Practitioner In Oncology, 4(4). doi: 10.6004/jadpro.2013.4.4.7

New York Times. (2022). Covid News: 35 Companies Sign on to Produce Generic Versions of Pfizer’s Covid Pill. Retrieved from https://www.nytimes.com/live/2022/03/17/world/covid-19-mandates-cases-vaccine

Owen, D., Allerton, C., Anderson, A., Aschenbrenner, L., Avery, M., & Berritt, S. et al. (2021). An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science, 374(6575), 1586-1593. doi: 10.1126/science.abl4784

Pfizer Inc. (2021). Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk of Hospitalization or Death by 89% in Interim Analysis of Phase 2/3 EPIC-HR Study. Retrieved from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate

Pinto, A., Horlander, J., Chalasani, N., Hamman, M., Asghar, A., Kolwankar, D., & Hall, S. (2005). Diltiazem inhibits human intestinal cytochrome P450 3A (CYP3A) activity in vivo without altering the expression of intestinal mRNA or protein. British Journal Of Clinical Pharmacology, 59(4), 440-446. doi: 10.1111/j.1365-2125.2005.02343.x

Sevrioukova, I., & Poulos, T. (2010). Structure and mechanism of the complex between cytochrome P4503A4 and ritonavir. Proceedings Of The National Academy Of Sciences, 107(43), 18422-18427. doi: 10.1073/pnas.1010693107

Sevrioukova, I. (2019). Structural Insights into the Interaction of Cytochrome P450 3A4 with Suicide Substrates: Mibefradil, Azamulin and 6′,7′-Dihydroxybergamottin. International Journal Of Molecular Sciences, 20(17), 4245. doi: 10.3390/ijms20174245

Stader, F., Khoo, S., Stoeckle, M., Back, D., Hirsch, H., Battegay, M., & Marzolini, C. (2020). Stopping lopinavir/ritonavir in COVID-19 patients: duration of the drug interacting effect. Journal Of Antimicrobial Chemotherapy, 75(10), 3084-3086. doi: 10.1093/jac/dkaa253

Tozer, T., & Rowland, M. (2016). Essentials of pharmacokinetics and pharmacodynamics (2nd ed., p. 103). Wolters Kluwer.

U.S. Food and Drug Administration. (2022). Emergency Use Authorization 105. Retrieved from https://www.fda.gov/media/155049/download

Varma, M., Obach, R., Rotter, C., Miller, H., Chang, G., & Steyn, S. et al. (2010). Physicochemical Space for Optimum Oral Bioavailability: Contribution of Human Intestinal Absorption and First-Pass Elimination. Journal Of Medicinal Chemistry, 53(3), 1098-1108. doi: 10.1021/jm901371v

Wilkinson, G. (2005). Drug Metabolism and Variability among Patients in Drug Response. New England Journal Of Medicine, 352(21), 2211-2221. doi: 10.1056/nejmra032424

Williams, J., Hyland, R., Jones, B., Smith, D., Hurst, S., & Goosen, T. et al. (2004). DRUG-DRUG INTERACTIONS FOR UDP-GLUCURONOSYLTRANSFERASE SUBSTRATES: A PHARMACOKINETIC EXPLANATION FOR TYPICALLY OBSERVED LOW EXPOSURE (AUCi/AUC) RATIOS. Drug Metabolism And Disposition, 32(11), 1201-1208. doi: 10.1124/dmd.104.000794

Yasui, N., Kondo, T., Furukori, H., Kaneko, S., Ohkubo, T., & Uno, T. et al. (2000). Effects of repeated ingestion of grapefruit juice on the single and multiple oral-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of alprazolam. Psychopharmacology, 150(2), 185-190. doi: 10.1007/s002130000438

כתיבת תגובה

האימייל לא יוצג באתר. שדות החובה מסומנים *