רוקחות מעמיקה: בלוג מקצועי בנושא רוקחות משוואות להערכת תפקוד כלייתי

תודה לד”ר עמיחי פרלמן PharmD PhD, מומחה לרוקחות קלינית ופרמקואפידמיולוגיה, על הערותיו המועילות לטיוטת הפוסט.

* מרבית המידע בפוסט מבוסס על הערך Assessment of kidney function ב-UpToDate. השתדלתי להביא מתוכו את הנקודות החשובות, אולם לקבלת תמונה מלאה של הנושא, מומלץ לעיין בערך המקורי.

תוכן עניינים

סקר ראשון – באיזו משוואה להערכת תפקוד כלייתי אתם נוהגים להשתמש?

הקדמה

תרופות רבות מתפנות מהגוף דרך הכליות. בדומה לחומרי פסולת שנוצרים באופן טבעי בגוף, גם התרופות עוברות מפלסמת הדם אל השתן במידה מסויימת, אשר מוכתבת על ידי המבנה הכימי של התרופה, ובאופן זה מתפנות אל מחוץ לגוף.
במצב של פגיעה כלייתית, היכולת של הכליה לסנן את הדם מחומרי פסולת – ובכלל זה תרופות – נפגעת, כאשר מידת הפגיעה נעה על פני טווח רחב וכמעט רציף, מכיוון שהיא קשורה באופן ישיר למספר הנפרונים הפגועים בכליות. יתר על כן, ההתקדמות של מחלת כליות כרונית נחשבת לינארית ביסודה (איור 1):

Fig. 1 — **איור 1**: תיאור **תיאורטי** של התקדמות מחלת כליות כרונית לאורך זמן, לפי ההופכי של ריכוז הקראטינין **בפלסמה** [Cr] כפונקציה של הזמן.
הקו המקווקוו מציין נקודה היפותטית על ציר Y שמתחתיה המטופל זקוק לדיאליזה (כ-10% מהערך התקין). כך, לאחר מספר מדידות של ערך הקראטינין בפלסמה (מסומנות על הגרף כנקודות) ניתן למצוא גרף ישר כ-best fit ולפי נקודת ההצטלבות שלו עם הקו המקווקוו, ניתן לשער תוך כמה זמן המטופל כבר יזדקק לדיאליזה.
מתוך Schnaper, 2013

מכאן עולה הצורך לשער מה מידת הפגיעה בכליות על מנת לקבוע מה חומרת מצבו של המטופל (חשוב להדגיש שהתיאור באיור 1 הינו תיאורטי ומיועד להציג מגמה, כאשר בפועל תיתכן שונות בין מטופלים בקצב ההחמרה בתפקוד הכלייתי). מבחינה רוקחית חשוב לדעת מה חומרת הפגיעה בכליות על מנת לדעת כיצד יש להתאים את מינון התרופות שמקבל המטופל ומתפנות דרך הכליה, שכן במצב של פגיעה כלייתית תרופות מסויימות עלולות להצטבר על רקע פינוי נמוך יותר (קרי, עלייה ב-AUC שמתבטאת בעלייה בחשיפה לתרופה), עד כדי הגעה לרמות רעילות בפלסמה ותופעות לוואי. לשם כך ניתן למדוד את התפקוד הכלייתי באמצעות סמנים ביולוגיים מקובלים או להעריך אותו באמצעות מספר משוואות שפותחו לצורך זה לאורך השנים.

נקודה מעניינת שכדאי לציין כאן ולקחת בחשבון: אחד הגורמים העיקריים המשפיעים על חשיפה סיסטמית לתרופה הוא הפרקציה של התרופה שמתפנה דרך הכליות ללא שינוי (כלומר, ללא מטבוליזם). כך, אם רוב התרופה מתפנה ללא שינוי והפינוי הכלייתי של התרופה הינו גבוה, ירידה קלה ובינונית בתפקוד הכלייתי יכולה להגדיל את ה-AUC פי שניים ומעלה. מנגד, אם אחוז התרופה (או המטבוליט הפעיל) שמתפנה ללא שינוי דרך הכליה הוא נמוך, אזי אפילו ירידה חמורה בתפקוד הכלייתי לא צפויה להשפיע באופן משמעותי.

מטרת הפוסט הינה לתאר את האמצעים המקובלים להערכת תפקוד כלייתי וכיצד הם השתנו והתפתחו עם השנים, ולהתייחס לשאלה כיצד צריך הרוקח המטפל בקליניקה להעריך את התפקוד הכלייתי של המטופל לצורך המלצה על התאמת מינוני תרופות.

* חשוב לציין שפוסט זה עוסק בהערכת תפקוד כלייתי באמצעות משוואות במבוגרים בלבד. עבור ילדים רווח השימוש במשוואת שוורץ, אולם היא איננה נסקרת לעומק בפוסט זה.

רקע פיזיולוגי

במסגרת הפעילות התקינה של הכליה, הדם שמגיע מהלב אל הכליה נכנס לנפרונים ושם עובר תהליך סינון רב-שלבי (ר’ איור 2): הסינון הראשוני (Ultrafiltration) מתרחש בגלומרולוס, שהינו צבר של נימי דם סבוכים ומפותלים שעטופים בשכבת תאי אפיתל הקרויה ‘קופסית באומן’ (Bowman’s capsule). הדם נכנס לגלומרולוס דרך העורק האפרנטי (Afferent) שמתרחב, ויוצא מהגלומרולוס דרך העורק האפרנטי (Efferent) שמתכווץ. ההבדל בקוטר העורקים יוצר גרדיאנט לחצים לאורך הגלומרולוס, שגורם לחומרים מסויימים לצאת מהדם ולעבור אל אבובית הכליה (tubulus renalis). המרווחים (Fenestra) בדפנות נימי הדם שמרכיבים את הגלומרולוס מאפשרים לחומרים נייטרליים שקוטרם עד 4 ננומטר מעבר חופשי מן הדם אל האבובית, ומונעים לחלוטין מעבר של חומרים שקוטרם גדול מ-8 ננומטר; גם המטען החשמלי של מולקולות שונות משפיע על מידת המעבר שלהן מהדם אל התסנין, כאשר מולקולות בעלות מטען חיובי חוצות את דופן נימי הדם בקלות רבה יותר מאשר מולקולות עם מטען שלילי, מכיוון שדפנות נימי הדם טעונות במטענים שליליים.
מקופסית באומן התסנין עובר דרך החלקים השונים של אבובית הכליה – האבובית המקורבת (Proximal tubule), לולאת הנלה (Loop of Henle), האבובית המרוחקת (Distal tubule) ולבסוף צינור האיסוף (Collecting duct) שמוביל את השתן אל צינורות איסוף גדולים יותר המנקזים מספר נפרונים ומשם אל שלפוחית השתן.

Nephron — **איור 2**: מבנה הנפרון (מקור: https://ibiologia.com/nephron/)

הסיבה הפיזיולוגית לקיומו של המסלול הסבוך שעובר התסנין עד להפיכתו לשתן שמופרש מהגוף היא השאיפה לרכז כמה שיותר פסולת בשתן ולספוג בחזרה לגוף כמה שיותר חומרים שימושיים, על מנת לחסוך במשאבים. מכיוון שמהלך זה מנוגד לעיקרון שיווי המשקל (הומאוסטזיס), נעשה שימוש במספר מנגנונים ביולוגיים מוכרים, כגון חדירות סלקטיבית של דפנות הצנרת באיזורים שונים (לדוגמא: הזרוע היורדת של לולאת הנלה חדירה למים בלבד בשל נוכחות של טרנספורטרים למים (aquaporin-1) בממברנה האפיקלית והבאזולטרלית של התאים המרכיבים אותה, כך שכאשר התסנין עובר בזרוע היורדת של לולאת הנלה הוא מאבד מים והופך להיות היפרטוני; בזרוע העולה המצב הוא הפוך: הממברנה אינה חדירה למים, אולם יונים יכולים לעבור דרכה, כך שהשתן הופך להיפוטוני ביחס לפלסמה – המטרה היא מחזור של מים ומלחים מתוך התסנין במקומות שונים בנפרון, ר’ איור 3) וצנרת ארוכה ומפותלת המיועדת להגדיל את משך השהייה של החומרים באבובית וכך להגדיל את המעבר בין התסנין לגוף.

**איור 3**: מעבר החומרים בנפרון ותהליך יצירת השתן. מקור: https://www.austincc.edu/apreview/PhysText/Renal.html

מלבד חלוקה אנטומית ופונקציונלית של תהליך הסינון כפי שהוצג לעיל, ניתן לחלק את תהליך הסינון הכלייתי למספר שלבים אשר מתארים באופן כללי את האינטראקציה בין הדם לתסנין הסופי (השתן) והם – סינון (Filtration), ספיגה מחדש (Reabsorption), הפרשה אקטיבית (Secretion) והפרשה סופית מהנפרון (ולאחר מכן מהגוף, Excretion), כפי שניתן לראות באיור 4:

קצב הסינון הגלומרולרי – GFR

מדד חשוב ושימושי לתיאור תהליך הסינון (Filtration, או בשמו המלא Glomerular Filtration) הינו קצב הסינון הגלומרולרי (Glomerular Filtration Rate, GFR), אשר מתאר את כמות התסנין הכוללת שנוצרת בכל הנפרונים המתפקדים ביחידת זמן.
באופן כללי, הכליות מסננות כ-180 ליטר של פלסמה ביום (125 מ”ל/דקה), אולם ערך ה-GFR התקין של כל אדם הוא אינדיבידואלי, מכיוון שהוא תלוי בגיל, במין ובמימדי הגוף. חשוב לזכור ש-GFR הוא מדד יחיד של פעילות פיזיולוגית ספציפית, ולכן – בדומה לשאר מדדי המעבדה שנמצאים בשימוש קליני – איננו יכול להוות כשלעצמו סמן מובהק לקביעת מצב פתולוגי מסויים, אלא יש להתייחס אליו בתוך ההקשר הרחב יותר של מצבו הכללי של המטופל. לדוגמא, עלייה ב-GFR אצל חולי כליות עשויה להתפרש כשיפור בתפקוד הכלייתי, אולם מצב זה גם יכול לנבוע מהיפר-פילטרציה (glomerular hyperfiltration), שהינה מנגנון פיצוי על אובדן תפקוד של נפרונים מסויימים, כך שהמחלה עדיין קיימת למרות שיפור למראית עין ב-GFR.

מדידת GFR

ניתן למדוד את ה-GFR באמצעות מדידה של כמות חומר מסויים בפלסמה ומדידה של הכמות של אותו חומר בשתן, בתנאי שחומר זה מסונן בקלות בגלומרולוס, אך אינו עובר ספיגה מחדש מהשתן אל הפלסמה ואינו מופרש באופן אקטיבי אל השתן. החומרים שמקובל להשתמש בהם לצורך זה הם אינולין (Inulin), רב-סוכר המורכב מפולימרים של פרוקטוז אשר משמש כחומר תשמורת בצמחים שונים, וקראטינין (Creatinine), שהינו תוצר של פירוק שריר בגוף. קראטינין מסונן בקלות דרך הגלומרולוס ואינו עובר ספיגה מחדש לפלסמה או מטבוליזם בכליה, אולם 10-40% מהקראטינין שמופיע בשתן מקורם בהפרשה אקטיבית (Secretion) אל השתן באבובית המקורבת (ר’ להלן “מה ההבדל בין GFR לבין פינוי קראטינין?“). בנוסף, חשוב לזכור שרמות הקראטינין בפלסמה מושפעות גם מהתזונה (צריכת בשר מבושל מעלה את רמת הקראטינין בפלסמה). אף על פי כן, היותו של אינולין חומר אקסוגני (חיצוני לגוף), בעל עלות גבוהה וזמינות משתנה, ומנגד היותו של קראטינין חומר אנדוגני וקל למדידה ומעקב, הובילו לכך שקראטינין הוא החומר המועדף למדידה ומעקב אחר תפקודי כליות, וחומרים אחרים כגון אינולין, iothalamate ועוד נשמרים למקרים שבהם נדרשת מדידת תפקודי כליות מדוייקת במיוחד.
מכיוון שקראטינין הוא חומר אנדוגני, כאמור, ניתן להשתמש בו להערכה של ה-GFR אם ה-GFR, הפרשת הקראטינין באבובית המקורבת, צריכת הקראטינין מהמזון ומסת השריר הינם קבועים, שכן אז ריכוז הקראטינין בפלסמה אמור להישאר קבוע. מנגד, הגורמים הללו הם גם הגורמים שבגינם השימוש בקראטינין להערכת ה-GFR עלול להטעות, למשל עקב שינויים בייצור הקראטינין בגוף במקרים של שינוי תזונתי משמעותי (מעבר מאכילת בשר לצמחונות או להיפך), אובדן מסת שריר עקב קטיעת גפיים (בעיקר גפיים תחתונות, שהינן בעלות מסת שריר גבוהה יחסית) או מצב של תת-תזונה, רבדומיוליזיס ועוד, או שינויים במידת הפרשת הקראטינין לשתן, למשל בשלב התחלתי של מחלת כליות, כאשר ה-GFR יורד ועקב כך רמת הקראטינין בפלסמה עולה.

מה ההבדל בין GFR לבין פינוי קראטינין?

GFR הוגדר לעיל כ-“כמות התסנין הכוללת שנוצרת בכל הנפרונים המתפקדים ביחידת זמן”. פינוי קראטינין (Creatinine clearance) הוא מדד ספציפי של פינוי קראטינין דרך הכליות. כפי שנאמר קודם לכן, קראטינין מסונן בקלות דרך הגלומרולוס ואינו עובר ספיגה מחדש לפלסמה או מטבוליזם בכליה, אולם מופרש באופן אקטיבי אל השתן. לכן, לרוב ערך ה-GFR יהיה יחסית קרוב לערך של פינוי הקראטינין, כאשר ההפרש הוא כמות הקראטינין המופרשת באופן אקטיבי בשתן (במילים אחרות, פינוי הקראטינין לרוב גבוה במעט מה-GFR וניתן להתייחס אליו בתור “הגבול העליון של טווח ערכי ה-GFR”). לפיכך, במקרים רבים בפרקטיקה הקלינית נעשה שימוש במדידת פינוי הקראטינין באמצעות איסוף שתן על פני 24 שעות לשם הערכה של ה-GFR, אולם חשוב לזכור שמדובר בשני מדדים שונים שבמקרים מסויימים ההבדל ביניהם עשוי להיות משמעותי.

משוואות להערכת GFR

ביצוע מדידות של GFR באמצעות מרקרים שונים (קראטינין, אינולין ואחרים) כמדד לתפקוד כלייתי נותנות תמונה מדוייקת ככל שניתן של מצב הכליה, אולם הן מסורבלות ודורשות זמן ומשאבים, מועדות לטעויות טכניות ואינן נוחות למטופל, מה שבסופו של דבר עלול לפגוע באיכות הטיפול הרפואי. לכן, פותחו במהלך השנים מספר משוואות מתמטיות, אשר מסוגלות להעריך בצורה יחסית טובה את ערך ה-GFR של המטופל על פי בדיקת דם פשוטה של רמת הקראטינין בדם – דבר שפישט באופן משמעותי את הערכת התפקוד הכלייתי ושיפר את הטיפול בחולה עד כדי כך, שהשימוש במשוואות להערכת GFR כמדד לתפקוד הכלייתי הפך לפרקטיקה מקובלת סטנדרטית בקליניקה. עם זאת, במקרים חריגים של מטופלים עם מסת שריר גדולה/קטנה מהממוצע באופן משמעותי או תזונה חריגה (צריכת כמות גדולה של בשר או אי-צריכתו כלל) ובמקרים של התאמת מינון של תרופות בעלות טווח תרפויטי צר, בכל זאת מומלץ לבצע מדידה של GFR ולא הערכה, עקב הסיכוי לסטייה גדולה מדי של המשוואות.

המשוואות המקובלות להערכה של GFR – פירוט השוואתי

להלן תיאור של המשוואות השונות שנמצאות בשימוש קליני:

משוואת Cockcroft Gault

משוואת Cockcroft-Gault היא ככל הנראה המשוואה המוכרת והנפוצה ביותר להערכת תפקוד כלייתי, ונמצאת בשימוש נרחב גם במחקרים קליניים וגם בפרקטיקה הקלינית לקביעת/התאמת מינוני תרופות לתפקוד כלייתי:

$Cr_{Cl\ (males)}\ (\frac{mL}{min}) = \frac{(140-Age) \times (Weight)}{(72)\times (S_{Cr})}$

$Cr_{Cl\ (females)}\ (\frac{mL}{min}) = Cr_{Cl\ (males)} \times 0.85$

המשוואה נותנת הערכה של מידת פינוי הקראטינין דרך הכליות ולוקחת בחשבון את גיל המטופל, מינו, משקלו וערך הקראטינין בפלסמה ( $S_{Cr}$ ). מחד, מדובר במשוואה נפוצה ומקובלת מאוד בתעשייה הפרמצבטית ובקליניקה, ומאידך, יש לה כמה מגבלות שחשוב להכיר על מנת להימנע מהערכה שגויה של פינוי קראטינין, שעלולה להוביל להתאמות מינון שגויות עבור מטופלים מסויימים:

הבדלים פיזיולוגיים בין גברים ונשים – המחקר המקורי משנת 1976 נערך על קבוצה של 236 מטופלים (96% מתוכם גברים) בגילאי 18-92. מכיוון שכמעט ולא השתתפו במחקר נשים, וכדי להתחשב בהבדלים הביולוגיים במסת השומן והשריר בין נשים לגברים, הוחלט להשתמש עבור נשים באותה נוסחה המיועדת לגברים, אך להפחית 15% מהערך המחושב לפי הנוסחה. עם זאת, הפקטור הזה נקבע בצורה יחסית שרירותית ואינו מדוייק דיו (במאמר המקורי נכתב: “Various authors have recommended reducing the predicted $C_{cr}$ by 10-20%. A 15% reduction appears appropriate”).
רמות קראטינין יציבות בפלסמה – על מנת להשתמש במשוואה זו, רמות הקראטינין בפלסמה חייבות להיות יציבות. תנודות ברמות הקראטינין בסרום (למשל, בעת התפתחות של כשל כלייתי אקוטי) עלולות להוביל להערכה שגויה של פינוי הקראטינין מיום ליום. כמו כן, ייתכנו הבדלים של עד 30% ברמות הקראטינין במהלך היום, כאשר הרמה המקסימלית נצפית סביב השעה 19:00. הבדלים אלו ככל הנראה נובעים מהאכילה לאורך היום, בעיקר של בשר מבושל:
- Nair et al. (2014) מצאו עליות משמעותיות ברמות הקראטינין בפלסמה ועקב כך ירידות משמעותיות ב-eGFR אצל נבדקים בריאים ונבדקים עם מחלת כליות בכל הדרגות שצרכו בשר מבושל, וממליצים לבצע בדיקות קראטינין בפלסמה במצב של צום (ההשפעה של צריכת הבשר על רמת הקראטינין בפלסמה נעלמת כ-12 שעות לאחר צריכתו).
- גם מצב של התייבשות עלול לגרום לעלייה ברמות הקראטינין בפלסמה באופן פרופורציונלי לרמת ההתייבשות. לפיכך, מחסור בנוזלים ותיקונו עשויים לגרום לתנודות ברמות הקראטינין בפלסמה, ולהטיה של בדיקות קראטינין שנלקחות תחת מצב רפואי זה.
השפעה של מצבים רפואיים שונים – רמות הקראטינין בפלסמה תלויות בגורמים רבים שהינם ספציפיים למצבו של המטופל: גיל, מין, משקל, מסת שריר, תזונה, טיפול תרופתי, מצב רפואי. לדוגמא, במצב של שחמת הכבד (Cirrhosis) ייצור הקראטינין עלול להיות נמוך מהרגיל
ב-40-50%, כלומר, רמות הקראטינין בסרום תהיינה נמוכות במיוחד, ומידת פינוי הקראטינין בכליה לא תשקף את תפקוד הכליה האמיתי, כך שהערכת תפקוד כלייתי לפי רמות הקראטינין בסרום עלולה להוביל להערכת יתר של תפקוד כלייתי בחולים עם שחמת הכבד.
פרמטר המשקל – במחקר המקורי, השתמשו החוקרים במשקל הגוף הכולל (Total body weight) וכך גם נוהגים רוב הקלינאים בעבודתם היומיומית, אולם החוקרים ציינו מקרים שבהם ייתכן שעדיף היה להשתמש במשקל הגוף האידאלי (Ideal body weight) על מנת להימנע מהערכה שגויה של הפרשת קראטינין לק”ג משקל גוף, מכיוון שייצור הקראטינין תלוי במסת השריר. לכן, במקרים מסויימים אשר מתאפיינים בירידה משמעותית במסת שריר – תת-תזונה, שיתוק שרירים, muscle dystrophy – או במקרים של משקל גוף גבוה ביחס למסת השריר, כגון מיימת, השמנת יתר – מומלץ להשתמש במשקל הגוף האידאלי כדי למנוע מצבים שבהם רמה נמוכה של קראטינין בסרום מובילה להערכה גבוהה מדי של פינוי קראטינין ביחס למשקל הגוף.

משוואת MDRD

משוואת MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) הינה:

$GFR\ (ml/min/1.73\ m^2}) = 175\times (S_{cr})^{-1.154}\times (Age)^{-0.203}\times 0.742\ (if female)\times 1.212\ (if\ African\ American)$

משוואה זו פותחה בשנת 1999 במסגרת מחקר שנעשה על 1,628 אנשים שהשתתפו במחקר Modification of Diet in Renal Disease, שהיה מחקר קליני רב-מרכזי שמטרתו הייתה להעריך את הבטיחות והיעילות של הגבלת זרחן וחלבון בתזונה של מטופלים עם מחלה כלייתית מתקדמת. המשוואה מבוססת גם כן על מדידת רמת קראטינין בפלסמה ועל גיל, אך בניגוד למשוואת Cockcroft-Gault, לא מכילה רכיב של משקל. המשוואה גם כוללת פקטורים לתיקון על פי מין ועל פי גזע (מוצא אתני). בנוסף, הערך המחושב ממשוואה זו נתון ביחידות של $(mL/min/1.73\ m^2)$ , כלומר מתוקן לשטח פנים ממוצע של אדם מבוגר. המשמעות היא שהערך המתקבל ממשוואה זו מתאים לרוב האנשים, אולם חשוב לזכור שכאשר משתמשים במשוואה זו עבור מטופל קטן במיוחד או גדול במיוחד, יש להמיר את הערך המתקבל מהמשוואה לערך ה-eGFR האבסולוטי ב- $mL/min$ , באמצעות הכפלת הערך המתקבל ממשוואת MDRD בשטח הגוף של המטופל וחלוקתו ב- $1.73\ m^2$ .

חשוב לציין שמשוואת MDRD פותחה מנתונים של אוכלוסיה לבנה עם ממוצע גילאים של 51 שנה +- 12.7 שנים ועם ערכי GFR ממוצעים של $40\ mL/min/1.73\ m^2$ . במחקרים שונים נמצא שמשוואת MDRD (וגם משוואת Cockcroft-Gault) פחות מדוייקות במקרים של מטופלים עם השמנת יתר ומטופלים עם GFR תקין או קרוב לתקין. בנוסף, המשוואה פחות מדוייקת במטופלים שאינם לבנים – למשל, נמצא שהמשוואה מובילה להערכת יתר של GFR במטופלים אסייתיים, ככל הנראה על רקע הבדלים במסת הגוף והתזונה לעומת האוכלוסיה הלבנה.

משוואת CKD-EPI (2009/2021)

משוואת CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) (ניתן לראות את המשוואה בקישור – מפאת מורכבותה המתמטית וקיומם של מחשבונים רבים ברשת, אין טעם לפרט אותה כאן) פותחה לראשונה בשנת 2009 עבור מטופלים עם GFR תקין או מעט מתחת לרמה התקינה (קרי, מעל $60\ mL/min/1.73\ m^2$ ). המשוואה פותחה על פי נתונים שנלקחו מעשרה מחקרים שונים ואומתו מול נתונים מ-16 מחקרים אחרים, כאשר אוכלוסיית המחקר כללה אנשים עם וללא מחלה כלייתית עם ערכי GFR המתפרסים על פני טווח רחב. הפרמטרים שבהם נעשה שימוש במשוואה הם: רמת קראטינין בפלסמה, גיל וגזע. על פי הנתונים שבהם נעשה שימוש לשם אימות המשוואה, המשוואה נמצאה מדוייקת באותה מידה כמו משוואת MDRD במטופלים עם eGFR נמוך מ- $60\ mL/min/1.73\ m^2$ , ויותר מדוייקת במידת מה במטופלים עם ערכי GFR גבוהים יותר. חשוב לשים לב שגם במשוואה זו ערך ה-GFR כבר מתוקן לשטח גוף ממוצע של אדם בוגר – $1.73\ m^2$ , ובמידה והמשוואה מצויינת בעלון התרופה, יש לשים לב ליחידות שבהן נמסרים ערכי GFR.
לדוגמא, בהודעה של חברת פייזר לגבי מינוני Paxlovid עבור מטופלים עם ירידה בינונית בתפקוד הכלייתי, ערכי eGFR להתאמת מינון Paxlovid נמסרים במ”ל/דקה, ומצויין באופן ספציפי כי הם חושבו לפי משוואת CKD-EPI. לכן, גם במקרה זה, חשוב לשים לב לשטח הפנים של המטופל – אם מימדיו ממוצעים אפשר להניח ששטח הגוף שלו קרוב ל- $1.73\ m^2$ ולהשתמש בערך ה-eGFR המתקבל ישירות ממשוואת CKD-EPI; לעומת זאת, אם מימדיו קטנים או גדולים במיוחד, כנראה ששטח גופו שונה משמעותית מ- $1.73\ m^2$ , ואז מומלץ לחשב עבורו ערך eGFR אבסולוטי באופן המתואר בסעיף העוסק במשוואת MDRD לעיל, ולהשוותו לערכים הנתונים בטבלה.

בשנת 2021 פורסמה גרסה חדשה של המשוואה ללא פרמטר הגזע. המשוואה המתוקנת פותחה על פי אותם נתונים ששימשו לפיתוח המשוואה המקורית משנת 2009, ואומתה באמצעות נתונים חדשים שנלקחו מ-4,050 מטופלים ב-12 מחקרים שונים. כחלק מהעבודה לעדכון המשוואה, הוקם צוות משימה מיוחד של ה-National Kidney Foundation (NKF) וה-American Society of Nephrology (ASN) על מנת לבחון את ההשפעה של הוצאת פרמטר הגזע מהמשוואה. בדו”ח הסופי שפרסם, הצוות המליץ על הדברים הבאים:

יישום מיידי של משוואת CKD-EPI 2021 (מבוססת קראטינין, ללא פרמטר הגזע) בכל המעבדות בארה”ב עבור כלל האוכלוסיה הבוגרת בארה”ב (שמתוכה מעל 85% הם בעלי תפקוד כלייתי תקין), על מנת להשתמש בערכים המתקבלים ממשוואה זו לצורך אבחון מחלת כליות.
עידוד שימוש ב-Cystatin C (חלבון שעובר סינון בגלומרולוס ואינו נספג בחזרה לפלסמה, אולם עובר מטבוליזם בצינור הכליה ולכן לא יכול לשמש לבדו כמדד לפינוי הכלייתי) לאימות ערך GFR משוער במבוגרים שנמצאים בסיכון למחלת כליות כרונית או כבר סובלים ממנה, שכן שילוב סמני הסינון הכלייתי (קראטינין ו-Cystatin C) הינו יותר מדוייק מאשר שימוש בכל אחד מהם בנפרד.
עידוד ומימון הפעילות המחקרית בנוגע להערכת GFR באמצעות סמני סינון כלייתי אנדוגניים חדשים ולהתערבויות המיועדות לצמצם הבדלים אתניים על מנת לעודד שוויון בטיפול הרפואי לקבוצות אתניות שונות.

איזו משוואה עדיפה לאבחון מחלת כליות וקביעת דרגתה?

ככלל, במחקרים שונים שנערכו בעשור האחרון נמצא שמשוואות MDRD ו-CKD-EPI נחשבות יותר מדוייקות להערכת GFR (קרי, נמצאה התאמה טובה יותר בין הערכים שמתקבלים מהן למדידות GFR; חשוב לציין שמבין שתי המשוואות, משוואת CKD-EPI 2021 נחשבת כיום למשוואה המועדפת בקרב האיגודים המקצועיים הנוגעים בדבר) מאשר משוואת Cockcroft-Gault.

מחקרים אלו הובילו את האיגודים המקצועיים בתחום מחלות הכליה להמליץ על שימוש במשוואות הללו גם בקליניקה וגם במחקר להערכת GFR בחולים עם פגיעה בתפקוד הכלייתי:

ה-National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) האמריקאי ממליץ על שימוש במשוואות MDRD ו-CKD-EPI להערכת ה-GFR במטופלים מעל גיל 18 (מתחת לגיל 18 ההמלצה היא להשתמש במשוואת שוורץ, אשר מחשבת GFR לפי רמת הקראטינין בסרום וגובה הילד).
על פי ה-National Kidney Foundation האמריקאי, משוואת CKD-EPI 2021 היא השיטה המומלצת להערכת GFR במבוגרים.
גם באנגליה, ה-UK Kidney Association (UKKA) מציין את משוואות MDRD ו-CKD-EPI כשיטות מוכרות ומתוקפות להערכת GFR, ולא מתייחס כלל למשוואת Cockcroft-Gault. בנוסף, בסוף אוגוסט 2021, פרסם הארגון הנחיית עדכון בנוגע להסרת פרמטר הגזע ממשוואת CKD-EPI בתיאום עם ה-National Institute of Health and Care Excellence (NICE) הבריטי.
גם ב-UpToDate, בערך Assessment of kidney function נאמר:

Choice of equation — Given the data on the improved performance, especially at higher levels of GFR, we and others suggest using the 2021 CKD-EPI creatinine equation for the general population. This includes people with a GFR near or above 60 mL/min per 1.73 m² as specific values in that range can be used with somewhat more confidence. Importantly, this equation does not include a term for race.

לכן, מבחינת הערכת GFR לצורך אבחון מחלת כליות וקביעת דרגתה, משוואת CKD-EPI 2021 היא המשוואה המועדפת כיום.

איזו משוואה עדיפה לקביעת מינוני תרופות שמתפנות דרך הכליות?

התשובה הרשמית היא: אף אחת.

מבחינה היסטורית, הנחיות מינון של תרופות למטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד נקבעות על פי משוואת Cockcroft-Gault, בהתאם להמלצה המקורית של ה-FDA לחברות הפארמה בהנחיות שפורסמו בשנת 1998 (לפני שפותחו משוואות MDRD או CKD-EPI) להשתמש במשוואה להערכת GFR ולא בערך הקראטינין בפלסמה בעת עריכת מחקרים פרמקוקינטיים לקביעת מינוני תרופות במצבים של פגיעה בתפקוד הכלייתי.

מלבד הבעייתיות שבשימוש במשוואת Cockcroft-Gault המיושנת והמוגבלת כפי שתואר לעיל, גם ערכי הקראטינין בפלסמה שבהם נעשה שימוש באותם מחקרים פרמקוקינטיים התקבלו בשיטות מעבדתיות לא אחידות, מכיוון שבעבר מעבדות שונות השתמשו בשיטות שונות למדידת קראטינין בפלסמה. בשל כך, המלצות המינון למטופלים עם פגיעה בתפקוד הכלייתי שהוטמעו בעלוני התרופות ובפרקטיקה הקלינית על פי אותם מחקרים עלולות להיות לא מדוייקות, ובתורן עלולות להוביל לשגיאות בהתאמת המינון בפועל. רק בשנת 2005 המכון הלאומי האמריקאי לתקנים וטכנולוגיות (NIST) הגדיר חומרי ייחוס סטנדרטיים לבדיקות קראטינין, וכיום ההשערה היא שרוב המעבדות בארה”ב מבצעות את בדיקות הקראטינין ביחס לתקן זה.

ובכל זאת, מבחינת התאמת מינוני תרופות לתפקוד כלייתי, האיגודים המקצועיים אינם נוטים לכיוון משוואה מסויימת. בעדכון קליני חשוב שפורסם בשנת 2011 על ידי הארגון Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) וכותרתו: Drug dosing consideration in patients with acute and chronic kidney disease—a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), ניתנו 37 המלצות לפרקטיקה הקלינית, 32 המלצות לכיווני מחקר עתידיים ו-24 המלצות לרשויות רגולטוריות, אשר מחולקות ל:

הערכת תפקוד כלייתי (טבלה 2)
שיקולים בקביעת מינוני תרופות בחולים עם מחלת כליות כרונית (טבלה 4)
שיקולים בקביעת מינוני תרופות בחולים עם מחלת כליות חריפה (טבלה 5)
שיקולים בקביעת מינוני תרופות בחולי המודיאליזה (טבלה 6)
שיקולים בקביעת מינוני תרופות בחולי מחלת כליות חריפה שמקבלים טיפול CRRT/EDD (טבלה 7)
שיקולים בקביעת מינוני תרופות בחולי דיאליזה פריטונאלית (טבלה 8).

כפי שניתן לראות בטבלה 4 בקישור שלעיל, הארגון ממליץ לבחור שיטה (קרי, משוואה) אחת להערכת תפקוד כלייתי ולהשתמש בה באופן עקבי בקליניקה למטרות אבחון והתאמת מינוני תרופות על מנת לספק טיפול רפואי איכותי, אולם לא מציין משוואה כלשהי כעדיפה על פני האחרות. בנוסף הוא מדגיש שיש לבחור האם להעריך את התפקוד הכלייתי או למדוד אותו במדוייק בהתאם למאפיינים הספציפיים של המטופל.

מעניין לציין כי בטיוטה המעודכנת של הנחיות ה-FDA לחברות הפארמה משנת 2020 נאמר בפרק
V. Data Analysis, בסעיף C. Developing Dosage Recommendations in Patients with Renal Impairment כי: “יש לקבוע המלצות מינון למטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד על פי הבנה כוללת של הקשר בין התפקוד הכלייתי, החשיפה לתרופה ויחס חשיפה-תגובה (יעילות ובטיחות). עבור תרופות בעלות טווח תרפויטי רחב, שינויים בפרמקוקינטיקה של התרופה הקשורים לתפקוד הכלייתי לא תמיד יובילו להתאמת מינון במטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד”. עוד נאמר: “במקרים מסויימים, התאמות מינון במטופלים עם תפקוד כלייתי ירוד עשויות להשתנות באופן משמעותי בין משוואות שונות להערכת תפקוד כלייתי. במקרים כאלו, חשוב להבין מהן הסיבות שעומדות בבסיס ההבדל בתוצאות, והמלצות המינון בעלון צריכות להתייחס למשוואה שבה יש להשתמש”.

בפועל, ההבדלים בין המשוואות אינם גדולים בצורה משמעותית, אולם מעצם קיומם, שימוש במשוואות שונות על ידי אנשי מקצוע שונים (למשל, רופא ורוקח) המטפלים באותו מטופל עלול להוביל להבדלים בהתייחסות הצוות למצבו של המטופל, ובפרט אם ערכי ה-GFR המשוערים של המטופל נמצאים סביב ערכי הסף, המהווים צמתי החלטה בנוגע לקביעת מינון (לדוגמא, המינון של האנטיביוטיקה Ertapanem (Invanz^®) במצב של תפקוד כלייתי תקין הוא 1 גרם/יום במבוגרים, אולם כאשר creatinine clearance ≤ 30 mL/min/1.73 m², המינון המומלץ הוא 500 מ”ג/יום למבוגרים. במקרה זה הערך $30\ mL/min/1.73\ m^2$ הוא ערך הסף).

בעניין ערכי הסף יש להדגיש נקודה חשובה שצויינה לעיל: השימוש במשוואות נוח מאוד בקליניקה לצורך קבלת החלטות מהירה לגבי בחירת תרופה או התאמת מינון, אולם חשוב לזכור שכל משוואה שהיא, גם המדוייקת ביותר באופן יחסי לאחרות, מסוגלת לתת רק הערכה של התפקוד הכלייתי של המטופל, אשר לעיתים יכולה לסטות בעשרות אחוזים מהמצב האמיתי של המטופל. לפיכך, כפי שצויין לעיל בסעיף “קצב הסינון הגלומרולי – GFR”:

חשוב לזכור ש-GFR הוא מדד יחיד של פעילות פיזיולוגית ספציפית, ולכן – בדומה לשאר מדדי המעבדה שנמצאים בשימוש קליני – איננו יכול להוות כשלעצמו סמן מובהק לקביעת מצב פתולוגי מסויים, אלא יש להתייחס אליו בתוך ההקשר הרחב יותר של מצבו הכללי של המטופל.

במילים אחרות, המספר המתקבל מחישוב GFR באמצעות משוואה זו או אחרת – הוא “רק” מספר. חשוב להשתמש בו להכוונה בהעדר מדידות מדוייקות, אולם חשוב לא פחות להתייחס אליו בצורה הנכונה לצד פרמטרים קליניים אחרים של המטופל כדי להשתמש בו כראוי כעזר לקבלת החלטות בנוגע להתאמת מינון של תרופות. במקרים רבים הסתכלות על מגמה מהימים האחרונים היא הרבה יותר מועילה ומדוייקת מאשר הסתכלות על ערך ה-GFR האחרון של המטופל, שאיננו בהכרח מעיד באופן מדוייק על רמת התפקוד הכלייתי. ניתוח מגמת ערכי GFR לצד גיל, מצב רפואי כללי, תרופות נוספות ועוד, יכול להכווין את קביעת המינון בצורה הולמת יותר מאשר התייחסות לערך ה-GFR האחרון של המטופל בלבד.

סיכום

בפרקטיקה הקלינית ישנה העדפה לשימוש במשוואות להערכת GFR לצורך אבחון וקביעת הדרגה של מחלת כליות ולצורך התאמת מינוני תרופות שונות שמתפנות דרך הכליות, לא רק משיקולי נוחות וזמינות, אלא גם מכיוון שבממוצע הן נחשבות יותר מדוייקות ממדידות פינוי קראטינין או GFR באמצעות איסוף שתן, עקב השגיאות הרבות שמתרחשות במדידות כאלו.

חרף היותה של משוואת Cockcroft-Gault החלוצה בתחום הערכת GFR באופן מתמטי, המגבלות הרבות שלה, הנובעות מתכנון הניסוי המקורי, ופיתוחן של משוואות חדשות להערכת GFR הביאו לירידת מעמדה בקרב רוב הארגונים המקצועיים בעולם ככלי להערכת תפקוד כלייתי לצורך אבחון מחלת כליות, על אף שבמקומות מסויימים עדיין נעשה בה שימוש. מנגד, בשנת 2021 עודכנה משוואת CKD-EPI שנחשבת למשוואה המדוייקת ביותר להערכת GFR והוצא ממנה פרמטר הגזע, על רקע התפיסה ש-“גזע הינו מושג חברתי ולא ביולוגי והכללתו במשוואה מתעלמת מהשונות בתוך קבוצות גזעיות שונות וביניהן ועלולה לתרום לגזענות שיטתית ברפואה” (Miller et al., 2021). בנוסף נמצא ששימוש גם בערך הקראטינין וגם בערך Cystatin C מוביל לתוצאות מדוייקות יותר מאשר שימוש בכל אחד מהם בנפרד במשוואת CKD-EPI.
חשוב לעקוב אחר התמורות שמתרחשות בתחום האבחון וההערכה של התפקוד הכלייתי, שכן המשוואות הקיימות ממשיכות להתעדכן ומשוואות חדשות עשויות להופיע בשימוש קליני, ועשויה להיות לכך השפעה גם על קביעת מינוני תרופות שמתפנות דרך הכליה.

מבחינת הערכת תפקוד כלייתי לצורך התאמת מינון של תרופות, ניתן לגזור מכל הדברים שהובאו לעיל את ההמלצות הבאות:

אין תמימות דעים בקרב האיגודים המקצועיים בנוגע למשוואה מועדפת להערכת GFR. לפיכך, מומלץ לבחור משוואה אחת שתשמש את כלל אנשי הצוות הרפואי במוסד הרפואי, לצורך אחידות בהתייחסות למטופלים מבחינת התאמת מינוני תרופות לתפקוד כלייתי.
יש להתייחס לערכים המתקבלים מהמשוואות השונות בהקשרם הקליני הנכון, כחלק אחד מתוך מכלול פרמטרים שאמורים לכוון את ההחלטה על התאמת מינון של תרופות לתפקוד כלייתי, ביניהם: גיל, מצב רפואי כללי, תרופות נוספות במקביל ועוד.
בעיקר במקרים של ערכי GFR גבוליים (קרי, סביב ערכי הסף לשינוי מינון על רקע תפקוד כלייתי לפי ההנחיות בעלונים/מאגרי מידע מקובלים), מומלץ לנסות לאתר מגמה של תפקוד כלייתי ולא ערך אחרון שחושב, על מנת להתחשב בתנודות שמתרחשות באופן טבעי אצל חולי כליות בהתאם להתקדמות מחלתם.
אם משתמשים במשוואות MDRD או CKD-EPI, חשוב לזכור שהערכים המחושבים שהן נותנות הינם מתוקנים לשטח גוף ממוצע של אדם בוגר ( $1.73\ m^2$ ). במידה והמטופל הנוכחי הינו בעל מימדים גדולים או קטנים במיוחד, תיתכן סטייה משמעותית בשטח הגוף שלו לעומת שטח הגוף הממוצע, והדבר עלול להוביל לשגיאה משמעותית בהערכת התפקוד הכלייתי לצורך התאמת המינון. במקרים כאלו, יש לחשב את ערך התפקוד הכלייתי האבסולוטי (קרי, ביחידות של מ”ל/דקה) באמצעות הכפלת הערך המתקבל מהמשוואה בשטח הגוף של המטופל וחלוקתו ב- $1.73\ m^2$ .
ישנם מקרים שבהם שימוש במשוואה כלשהי להערכת GFR איננו מומלץ, כגון התאמת מינון לתרופות בעלות טווח תרפויטי צר ומטופלים בעלי מסת שריר גדולה או קטנה באופן קיצוני או מטופלים בעלי תזונה מיוחדת (למשל, מטופלים שצורכים כמויות גדולות יחסית של בשר או שאינם צורכים בשר כלל, מטופלים שנוטלים תוספי קראטינין וכו’).
במקרים כאלו אין מנוס מביצוע מדידה של ערך פינוי הקראטינין או של ה-GFR באמצעות מרקר חיצוני כגון אינולין או הרדיואיזוטופ Iothalamate.

קישורים למחשבונים למשוואות השונות

MDCalc (וקישור לאפליקציה ל-Android ול-Iphone):

מחשבון GFR של ה-National Kidney Foundation והאפליקציה ל-Android ו-Iphone.

סקר שני – באיזו משוואה תשתמשו מעתה?

מקורות

Barrett, K., Barman, S., Brooks, H. and Yuan, J., 2019. Ganong’s review of medical physiology. 26th ed. McGraw-Hill Education, SECTION VII – Renal Physiology.

Cockcroft, D. and Gault, H., 1976. Prediction of Creatinine Clearance from Serum Creatinine. Nephron, 16(1), pp.31-41. DOI: 10.1159/000180580 (full text available on Researchgate here)

Delgado, C., Baweja, M., Crews, D., Eneanya, N., Gadegbeku, C., & Inker, L. et al. (2022). A Unifying Approach for GFR Estimation: Recommendations of the NKF-ASN Task Force on Reassessing the Inclusion of Race in Diagnosing Kidney Disease. American Journal Of Kidney Diseases, 79(2), 268-288.e1. doi: 10.1053/j.ajkd.2021.08.003

Inker, L., Eneanya, N., Coresh, J., Tighiouart, H., Wang, D., & Sang, Y. et al. (2021). New Creatinine- and Cystatin C–Based Equations to Estimate GFR without Race. New England Journal Of Medicine, 385(19), 1737-1749. doi: 10.1056/nejmoa2102953

Inker LA, Perrone RD. Assessment of kidney function. In: UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2022

Klahr, S., Levey, A., Beck, G., Caggiula, A., Hunsicker, L., Kusek, J. and Striker, G., 1994. The Effects of Dietary Protein Restriction and Blood-Pressure Control on the Progression of Chronic Renal Disease. New England Journal of Medicine, 330(13), pp.877-884. DOI: 10.1056/NEJM199403313301301

M. Wolgast (1995) Charge Structure of the Glomerular Capillary Membrane,
Upsala Journal of Medical Sciences, 100:1, 19-31, DOI: 10.3109/03009739509178893

Matzke, G., Aronoff, G., Atkinson, A., Bennett, W., Decker, B., & Eckardt, K. et al. (2011). Drug dosing consideration in patients with acute and chronic kidney disease—a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney International, 80(11), 1122-1137. doi: 10.1038/ki.2011.322

Merck Sharp & Dohme (Israel-1996) Company Ltd. (2021). INVANZ® (ertapenem as sodium 1 g/vial) Lyophilized powder for injection after reconstitution For intravenous (IV) or intramuscular (IM) use: Prescribing Information. Petah-Tikva, Israel.

Michels, W., Grootendorst, D., Verduijn, M., Elliott, E., Dekker, F., & Krediet, R. (2010). Performance of the Cockcroft-Gault, MDRD, and New CKD-EPI Formulas in Relation to GFR, Age, and Body Size. Clinical Journal Of The American Society Of Nephrology, 5(6), 1003-1009. doi: 10.2215/cjn.06870909

Miller, W., Kaufman, H., Levey, A., Straseski, J., Wilhelms, K., & Yu, H. et al. (2021). National Kidney Foundation Laboratory Engagement Working Group Recommendations for Implementing the CKD-EPI 2021 Race-Free Equations for Estimated Glomerular Filtration Rate: Practical Guidance for Clinical Laboratories. Clinical Chemistry. doi: 10.1093/clinchem/hvab278

Murphy, J., 2017. Clinical pharmacokinetics. 6th ed. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists, pp.9-21.

Nair, S., O’Brien, S., Hayden, K., Pandya, B., Lisboa, P., Hardy, K., & Wilding, J. (2014). Effect of a Cooked Meat Meal on Serum Creatinine and Estimated Glomerular Filtration Rate in Diabetes-Related Kidney Disease. Diabetes Care, 37(2), 483-487. doi: 10.2337/dc13-1770

Paglialunga, S., Offman, E., Ichhpurani, N., Marbury, T., & Morimoto, B. (2017). Update and trends on pharmacokinetic studies in patients with impaired renal function: practical insight into application of the FDA and EMA guidelines. Expert Review Of Clinical Pharmacology, 1-11. doi: 10.1080/17512433.2017.1274651

Scappaticci, G. and Regal, R., 2017. Cockcroft-Gault revisited: New de-liver-ance on recommendations for use in cirrhosis. World Journal of Hepatology, 9(3), p.131. DOI: 10.4254/wjh.v9.i3.131

Schnaper, H. (2013). Remnant nephron physiology and the progression of chronic kidney disease. Pediatric Nephrology, 29(2), 193-202. doi: 10.1007/s00467-013-2494-8

Shahbaz H, Gupta M. Creatinine Clearance. [Updated 2021 Jul 26]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544228/

Venkatachalam, M. and Rennke, H., 1978. The structural and molecular basis of glomerular filtration. Circulation Research, 43(3), pp.337-347. DOI: 10.1161/01.RES.43.3.337

U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function – Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling 1998. Available from: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm072127.pdf

U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function – Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing – Draft Guidance 2020. Available from: https://www.fda.gov/media/78573/download

CKD & Drug Dosing: Information for Providers | NIDDK. Retrieved 24 February 2022, from https://www.niddk.nih.gov/research-funding/research-programs/kidney-clinical-research-epidemiology/laboratory/ckd-drug-dosing-providers

Estimating Glomerular Filtration Rate | NIDDK. Retrieved 24 February 2022, from https://www.niddk.nih.gov/health-information/professionals/clinical-tools-patient-management/kidney-disease/laboratory-evaluation/glomerular-filtration-rate/estimating

CKD-EPI Creatinine Equation (2021). (2022). Retrieved 24 February 2022, from https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator/formula

2021 NICE CKD Guideline | The UK Kidney Association. (2022). Retrieved 24 February 2022, from https://ukkidney.org/renal-association/news/2021-nice-ckd-guideline

בלוג מקצועי בנושא רוקחות

משוואות להערכת תפקוד כלייתי – בין ישן לחדש