תודה לד”ר רעות מיאסקובצקי-יצחק PharmD, מנהלת היחידה לרוקחות קלינית במרכז הרפואי שיבא, על הרעיון לפוסט ולד”ר קובי כהן PharmD, רוקח קליני מחוז דן פת, שירותי בריאות כללית, על הערותיו לטיוטת הפוסט.
הקדמה
מעכבי Sodium-Glucose Cotransporter-2 (SGLT-2) הינם קבוצה פרמקולוגית של תרופות המשמשות לטיפול בסוכרת מסוג 2. התרופה הראשונה בקבוצה שנכנסה לשימוש קליני בחולי סוכרת מסוג 2 היא dapagliflozin, שאושרה על ידי האיחוד האירופי בסוף 2012, ובארה”ב בתחילת 2014. כיום, מעכבי SGLT-2 תופסים מקום מרכזי בטיפול בחולי סוכרת מסוג 2 (לצד אגוניסטים ל-GLP-1) אחרי מטפורמין שעודנו נחשב לתרופת קו ראשון, על רקע מחקרים רבים שמצאו כי הטיפול בתרופות אלו מועיל למטופלים עם סוכרת מסוג 2 ומחלות קרדיווסקולריות ו/או כלייתיות ומפחית תמותה ואירועים קרדיווסקולריים, לצד שיפור בערכי HbA1C ורמת הגלוקוז בדם. מעכבי SGLT-2 הרשומים בישראל נכון לתאריך פרסום הפוסט הם dapagliflozin, empagliflozin ו-ertugliflozin, אשר מופיעים כתכשירים בעלי מרכיב יחיד או בתכשירים משולבים ביחד עם מטפורמין או מעכבי DPP-4 (ר’ טבלת השוואה בהמשך).
מטרת הפוסט היא לסכם ולהציג בקצרה את קבוצת מעכבי SGLT-2 מבחינה פרמקולוגית ולערוך השוואה של המאפיינים הרוקחיים של התכשירים השונים המכילים חומרים אלו על מנת לסייע בבחירת התכשיר המתאים לכל מטופל לפי מאפייניו הייחודיים.
מבנה ומנגנון פעולה
בכליה תקינה, רוב הגלוקוז שעובר סינון בגלומרולוס נספג בחזרה אל הדם בעת המעבר באבובית המקורבת (Proximal tubule), כך שרק כמות מזערית של גלוקוז מגיעה לשתן. תהליך הספיגה החוזרת של גלוקוז מהתסנין אל הדם פועל כראוי כאשר רמות הגלוקוז בדם נמצאות בטווח התקין (80-130 מ”ג/דציליטר בצום, <180 מ”ג/דציליטר לאחר ארוחה, על פי הנחיות ADA 2022), אולם אצל חולי סוכרת היפרגליקמיים, לא כל הגלוקוז שמגיע לתסנין אכן נספג בחזרה לדם וכמות גדולה יותר של גלוקוז מגיעה לשתן (מכאן שם המחלה בלטינית: Diabetes mellitus = שתן מרובה מתוק. עובדה מעניינת: מחלת הסוכרת הייתה מוכרת לקדמונים במצרים ובהודו, שהיו מאבחנים אותה כאשר נמלים וחרקים היו נמשכים לשתן של אנשים מסויימים).
תהליך הספיגה החוזרת של גלוקוז באבובית המקורבת מבוצע על ידי חלבונים המכונים Sodium-dependent Glucose Cotransporters (SGLTs), המתחלקים לשני תת-סוגים: SGLT-1 ו-SGLT-2 (ר’ איור 1). הטרנספורטר SGLT-1 מתבטא בעיקר בכליות, במערכת העיכול ובלב ואחראי לכ-10% מהספיגה החוזרת של גלוקוז, בעוד שהטרנספורטר SGLT-2 מתבטא בכליות באופן כמעט בלעדי ואחראי על כ-90% מהספיגה החוזרת של גלוקוז מהתסנין אל הדם. מסיבה זו, עיכוב של הטרנספורטר SGLT-2 יכול להפחית באופן משמעותי את רמת הגלוקוז בדם, מה שהפך אותו ליעד פרמקולוגי מבוקש בקרב החוקרים.
מקור: Cowie & Fisher, 2020
המבנים הכימיים של dapagliflozin, empagliflozin ו-ertugliflozin מופיעים באיור 2 להלן:
מעכבי SGLT-2 מבוססים על המבנה של Phlorizin (ר’ איור 3), שהינו מעכב לא-סלקטיבי של SGLTs אשר קיים באופן טבעי בצמחים רבים, ובעיקר בקליפת השורש של עץ תפוח. מבחינה כימית, Phlorizin הוא O-glucoside, כלומר מכיל מולקולה של גלוקוז (בחלק השמאלי של האיור), המחוברת דרך הפחמן האנומרי (הפחמן במולקולת הגלוקוז שאליו מחובר השייר) לשאר המולקולה באמצעות קשר אתרי (אטום חמצן הקשור לשני אטומי פחמן משני צידיו, במקרה זה – בין טבעת הגלוקוז לטבעת הבנזן).
מבחינה פרמקולוגית, Phlorizin איננו יכול לשמש כתרופה לטיפול בסוכרת מכמה סיבות:
- כאמור לעיל, זהו מעכב בלתי-סלקטיבי של SGLTs, כלומר מעכב גם את SGLT-1 וגם את SGLT-2, וזוהי תכונה לא רצויה מכיוון שעיכוב של SGLT-1 במעי עלול להוביל לתופעות לוואי במערכת העיכול.
- מבנה ה-O-glucoside איננו יציב מבחינה מטבולית, שכן הוא מפורק בקלות על ידי האנזים Beta-glucosidase במעי, ולכן המולקולה אינה מתאימה למתן פומי.
- גם במתן פראנטרלי, כגון מתן תת-עורי, המולקולה עדיין יכולה להתפרק לגלוקוז ולשייר בשם Phloretin. שייר זה מסוגל לעכב טרנספורטרים לגלוקוז (GLUTs), אשר חלקם נמצאים בממברנות התאים ואחראים על קליטת גלוקוז לתוך התא. עיכוב של GLUT עלול לפגוע בקליטת הגלוקוז לתאים ולגרום להם נזקים קשים.
על רקע זה החל מחקר Structure-Activity Relationship (SAR) על Phlorizin, שבמסגרתו הוכנסו שינויים במולקולה של Phlorizin על מנת להקנות לה סלקטיביות ויציבות. הסלקטיביות לטובת
SGLT-2 השתפרה מאוד בעקבות שינויים שונים שנעשו בשייר האגליקוני של המולקולה (aglycone = השייר שנותר במולקולה גליקוזידית לאחר הסרת מולקולת הגלוקוז ממנה). שיפור ניכר ביציבות הושג בסופו של דבר במקרה, כאשר ניסיון ליצור O-glucoside חדש מחומרי מוצא שונים הוליד מולקולה בעלת מבנה שונה מהצפוי – C-glucoside (קשר פחמני בין מולקולת הגלוקוז לשייר האגליקוני, במקום קשר אתרי). המולקולה הזו הייתה dapagliflozin, שלימים הפכה למעכב SGLT-2 הראשון בשימוש קליני. מעניין לציין שבמסגרת הפיתוח נבדקו גם אפשרויות של S-glucoside ו-N-glucoside, אולם הן לא הציגו יתרון על פני C-glucoside מבחינת יציבות.
לאחר שהתגלתה dapagliflozin היא שימשה כתבנית לניסיונות רבים ליצירה של C-glucosides אחרים, כאשר חלק מהניסיונות התמקדו בשינויים בשייר האגליקוני של dapagliflozin וחלק מהניסיונות התמקדו בשייר הגלוקוז ב-dapagliflozin. מבין התרופות הקיימות בישראל, empagliflozin שייכת לקבוצה הראשונה, בעוד ertugliflozin שייכת לקבוצה השנייה (ר’ איור 2).
מקומם של מעכבי SGLT-2 בטיפול בסוכרת מסוג 2
על אף שמדובר במשפחה יחסית חדשה של תרופות לסוכרת, היתרונות שלהן הפכו אותן לתרופות מועדפות בקרב האיגודים המקצועיים. ה-American Diabetes Association (ADA) עדיין ממליץ בהנחיותיו העדכניות לשנת 2022 על שינויים באורח החיים כגון תזונה נכונה ופעילות גופנית כטיפול קו ראשון וממליץ לשקול טיפול במטפורמין, ובנוסף מבקש לסווג את המטופלים לכאלו עם מחלות רקע (מחלה קרדיווסקולרית טרשתית (ASCVD), אי-ספיקת לב או מחלת כליות כרונית), וכאלו ללא מחלות הרקע הנ”ל. ניתן למצוא מעכבי SGLT-2 (לצד אגוניסטים ל-GLP-1) בכל אחת מהקבוצות ותתי-הקבוצות הללו, כאשר לרוב הבחירה בידי המטפל מכיוון ששני הטיפולים דומים ביעילותם ונבדלים בפרמטרים משניים ליעילות, כגון דרך מתן, זמינות ועוד.
גם בהנחיות ה-European Society of Cardiology (ESC) משנת 2019 נוספו המלצות חדשות לשימוש במעכבי SGLT-2 (ובפרט ב-empagliflozin, dapagliflozin ו-canagliflozin, שאיננו רשום בישראל) להפחתת הסיכון לאשפוז על רקע אי-ספיקת לב ולאירועים קרדיווסקולריים, ולהפחתת ההתקדמות של מחלת כליות על רקע סוכרת.
על פי UpToDate, לא נערכו עד כה מחקרים שמשווים באופן ישיר (head-to-head) את היעילות של תרופות שונות ממשפחת מעכבי SGLT-2. באופן עקרוני, למטופלים עם רקע קרדיווסקולרי מומלץ טיפול ב-empagliflozin או dapagliflozin ולמטופלים עם מחלת כליות כרונית מומלץ טיפול ב-dapagliflozin, בהתאם להתוויות הרשומות של כל תרופה. אולם, בהעדר רקע לבבי-כלייתי, אין המלצה על תרופה ספציפית מהמשפחה לטיפול בסוכרת מסוג 2 (כולן מפחיתות ערכי HbA1C במידה דומה, בטווח של 0.6-1.1%), וניתן לבחור כל אחת מהתרופות בהתאם לזמינות ועלות בקופת החולים.
בהיותה משפחה חדשה ומבטיחה, המחקרים בקבוצה זו נמשכים כל העת. ב-24 בפברואר, 2022, פרסם ה-FDA הודעה לעיתונות על כך שהתרופה Jardiance (empagliflozin) אושרה להתוויה של הפחתת מוות ואשפוזים על רקע קרדיווסקולרי במבוגרים הסובלים מאי-ספיקת לב עם מקטע פליטה שמור (עד כה התרופה הייתה מאושרת רק עבור מטופלים עם אי-ספיקת לב ומקטע פליטה ירוד), ללא קשר לסוכרת מסוג 2 כלל, כך שכעת התרופה יכולה להועיל למספר הרבה יותר גדול של חולים.
החלטה זו התקבלה על סמך תוצאות המחקר EMPEROR-Preserved, שהיה מחקר קליני שלב 3 כפול סמיות ומבוקר-פלצבו, שתוצאותיו פורסמו ב-NEJM באוקטובר 2021:
במחקר השתתפו כ-6,000 מטופלים עם אי-ספיקת לב בדרגה II-IV ומקטע פליטה שמור (מעל 40%), אשר חולקו לשתי קבוצות באופן אקראי, כאשר קבוצה אחת קיבלה 10 מ”ג של Empagliflozin פעם ביום והקבוצה השנייה קיבלה פלצבו, בנוסף לטיפול המקובל. התוצא העיקרי היה מוות על רקע קרדיווסקולרי או אשפוז על רקע אי-ספיקת לב.
המחקר נמשך כ-26 חודשים, ובמהלכם אירע התוצא העיקרי ב-415 מטופלים מתוך 2,997 מטופלים (13.8%) בקבוצת הטיפול, לעומת 511 מטופלים מתוך 2,991 מטופלים (17.1%) בקבוצת הפלצבו (hazard ratio, 0.79; רווח בר-סמך של 95%, 0.69-0.90; P<0.001). ההשפעה של Empagliflozin הייתה דומה גם בחולים עם סוכרת מסוג 2 וגם בחולים ללא סוכרת מסוג 2. מכיוון שמדובר במחקר RCT גדול, תוצאותיו החיוביות הובילו את היצרן להוסיף בסוף פברואר 2022 לעלון התרופה את ההתוויה:
JARDIANCE is indicated:
to reduce the risk of cardiovascular death and hospitalization for heart failure in adults with heart failure.
השוואה רוקחית בין התרופות מקבוצת מעכבי SGLT-2 הרשומות בישראל
להלן טבלת השוואה בין התכשירים המכילים מעכבי SGLT-2 שרשומים בישראל (ATC code – A10BK):
ההבדלים הרוקחיים המשמעותיים בין התכשירים הם:
- התכשירים שמותר לחצות/לכתוש הם Steglatro, Segluromet ו-Steglujan (כולם מכילים ertugliflozin).
- התכשירים שמכילים לקטוז הם: Forxiga, Jardiance, Steglatro ו-Xigduo XR.
- כל התכשירים מיועדים למתן חד-יומי, מלבד Jardiance Duo ו-Segluromet שמיועדים למתן פעמיים ביום.
- התכשירים שמומלץ לקחת יחד עם מזון הם: Xigduo XR, Jardiance Duo, Segluromet (כולם תכשירים משולבים שמכילים מטפורמין בנוסף למעכב SGLT-2).
סיכום
מעכבי SGLT-2 הינם קבוצה חדשה יחסית של תרופות שתפסה מקום מכובד באלגוריתם הטיפול בחולי סוכרת מסוג 2, בשל יעילות ונוחיות הטיפול, ובשל היתרונות של תרופות אלו בחולים קרדיווסקולריים וחולים עם מחלת כליות. לתרופות אלו עדיין יש מגבלות, שכן אף אחת מהן עדיין אינה מאושרת למטופלים מתחת לגיל 18, ותופעות הלוואי הקבוצתיות כוללות סיכון מוגבר לקטואצידוזיס דיאבטי (DKA), Fournier’s gangrene, ופגיעה חריפה בכליות. עם זאת, התועלת בתרופות אלו היא רבה, גם לחולי סוכרת מסוג 2 וגם לחולים קרדיווסקולריים וחולים עם מחלת כליות כרונית ללא סוכרת מסוג 2.
מבין התכשירים הרשומים בישראל חשוב לשים לב לכך שרק תכשירים שמכילים Ertugliflozin ניתן לחצות או לכתוש עבור מטופלים עם קשיי בליעה ומטופלים מאושפזים עם זונדה, וחלק מהתכשירים מכילים לקטוז, כך שיש לוודא האם המטופל רגיש ללקטוז טרם תחילת הטיפול.
לקריאה נוספת
פוסט זה מתמקד בפעילות האנטי-דיאבטית של מעכבי SGLT-2, אך מזכיר בקצרה את האפקט המגן שיש לתרופות אלו על הלב, ובפרט בחולי אי-ספיקת לב, בעיקר על רקע הרחבת ההתוויות של Jardiance (empagliflozin) שהתרחשה ממש לאחרונה.
הקורא המתעניין בהרחבה על ההשפעה של מעכבי SGLT-2 על המערכת הקרדיווסקולרית מופנה לסקירה של Fillipatos et al., 2019 שכותרתה:
SGLT2 inhibitors and cardioprotection: a matter of debate and multiple hypotheses
בקישור: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/00325481.2019.1581971
מקורות
Anker, S., Butler, J., Filippatos, G., Ferreira, J., Bocchi, E., & Böhm, M. et al. (2021). Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. New England Journal Of Medicine, 385(16), 1451-1461. doi: 10.1056/nejmoa2107038
Cai, W., Jiang, L., Xie, Y., Liu, Y., Liu, W., & Zhao, G. (2015). Design of SGLT2 Inhibitors for the Treatment of Type 2 Diabetes: A History Driven by Biology to Chemistry. Medicinal Chemistry, 11(4), 317-328. doi: 10.2174/1573406411666150105105529
Cowie, M., & Fisher, M. (2020). SGLT2 inhibitors: mechanisms of cardiovascular benefit beyond glycaemic control. Nature Reviews Cardiology, 17(12), 761-772. doi: 10.1038/s41569-020-0406-8
Cosentino, F., Grant, P., Aboyans, V., Bailey, C., Ceriello, A., & Delgado, V. et al. (2019). 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal, 41(2), 255-323. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486
DeSantis A. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors for the treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on March 02, 2022.)
Food and Drug Administration. (2022). FDA Approves Treatment for Wider Range of Patients with Heart Failure. Retrieved from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-treatment-wider-range-patients-heart-failure
MacCracken, J., Hoel, D., & Jovanovic, L. (1997). From ants to analogues. Postgraduate Medicine, 101(4), 138-150. doi: 10.3810/pgm.1997.04.195
Glycemic Targets: Standards of Medical Care in Diabetes—2022. Table 6.3 (2021). Diabetes Care, 45(Supplement_1), S83-S96. doi: 10.2337/dc22-s006
Perry, R., & Shulman, G. (2020). Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: Understanding the mechanisms for therapeutic promise and persisting risks. Journal Of Biological Chemistry, 295(42), 14379-14390. doi: 10.1074/jbc.rev120.008387
Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2022. Figure 9.3 (2021). Diabetes Care, 45(Supplement_1), S125-S143. doi: 10.2337/dc22-s009
כרגיל, פוסט מקיף, מעניין ומעשיר. כל הכבוד.