חומרים בלתי-פעילים בתרופות והשפעתם על ילדים

הקדמה

חומרים בלתי-פעילים הם חומרים שנמצאים בתכשיר תרופתי אך אינם בעלי פעילות פרמקולוגית ספציפית ורצויה, לעומת החומר הפעיל, שהינו חומר בעל פעילות פרמקולוגית ידועה ורצויה להתוויות מסויימות. ביחד, החומר הפעיל והחומרים הבלתי-פעילים מהווים פורמולציה תרופתית שמסייעת למטופל ליטול את החומר הפעיל בנוחיות וביעילות. הצורך בחומרים נוספים בפורמולציה מלבד החומר הפעיל נובע מהעובדה שברוב המוחלט של המקרים לא ניתן ליטול את החומר הפעיל לבדו משלל סיבות, כגון:

• נדרשת כמות קטנה מאוד (רוב התרופות מכילות כמות של חומר פעיל בסדר גודל של מיליגרמים, לעיתים אף מיקרוגרמים) לצורך הפעילות הפרמקולוגית הרצויה ביחס לנפחים והכמויות שגוף האדם מורגל בהם. הסיכוי של כמות כה קטנה של החומר להגיע לאתר מטרה מסויים בריכוז מספק הינו נמוך מאוד.
• חומרים פעילים רבים מיוצרים בצורת אבקה, אשר לא ניתן ליטול באופן ישיר (למעט במשאפים מסויימים). על מנת שתהיה לאבקה יכולת תנועה בגוף (בעיקר בזרם הדם, שמוביל את החומר לאתר המטרה), עליה להיות מסוגלת להתמוסס במים. המסיסות של חלק מהחומרים התרופתיים במים היא נמוכה, ולכן נדרשים חומרי עזר להתמוססות יעילה.
• כדי לייצר צורות מינון קטנות מוצקות לצורך נטילה נוחה דרך הפה, כגון טבליות וכמוסות, יש לדחוס את האבקה לצורה יציבה, ולשם כך יש צורך בחומרי הדבקה, חומרי מילוי, חומרי ציפוי ועוד.
• רוב החומרים הפעילים הם בעלי טעם מר, וקשה ליטול אותם בטעמם המקורי (על אחת כמה וכמה בילדים).

על מנת לתת מענה לסיבות שלעיל ולאחרות, מוספים לחומר הפעיל חומרים בלתי-פעילים מסוגים שונים, לדוגמא*:

חומרי מילוי (fillers) – lactose, cellulose derivatives, polydextrose, sucrose

חומרי הדבקה (binders) – alginic acid, calcium carbonate/lactate, carbomer, chitosan, copovidone

חומרי פירוק (disintegrants) – carboxymethylcellulose calcium, colloidal silicone dioxide, corn starch

חומרי טעם (flavoring agents) – ethyl lactate, malic acid, tartaric acid, monosodium glutamate

* חשוב לשים לב לכך שחומרים מסויימים יכולים למלא יותר מתפקיד אחד בפורמולציה, ולכן הרשימה שלעיל איננה חד-ערכית ומיועדת להמחשה בלבד.

על אף שחומרים בלתי-פעילים אינם נכללים בתכשיר בגלל פעילותם הפרמקולוגית כאמור לעיל אלא בגלל תכונותיהם הכימיות, חלקם יכולים בכל זאת להשפיע על הגוף באופן מסוים, בהיותם מולקולות אורגניות שיכולות להגיב עם מערכות שונות בגוף – אנזימים, ממברנות התאים, חלבונים אנדוגניים ועוד, כאשר הדוגמא הברורה והמוכרת ביותר היא אלכוהול (אתנול), שמשמש כחומר משמר וממס בפורמולציות נוזליות שונות. אמנם חלק מההגדרה של חומר בלתי-פעיל הוא העובדה שכמות החומר בפורמולציה איננה מספיקה כדי לגרום להשפעה כלשהי על הגוף, אולם השאלה האמיתית היא מה כמות החומר שאליה נחשף המטופל (לעיתים ממספר תרופות שניטלות במקביל), וככל שהמטופל יותר קטן (קרי, בעל משקל גוף נמוך יותר), כך הוא עלול להיחשף לכמות גדולה יותר שעלולה לסכן אותו, כאשר האוכלוסיה שעליה יש לתת בעיקר את הדעת בעניין זה היא אוכלוסיית הילדים. חשוב לזכור שגם בתוך אוכלוסיה זו קיים מדרג סיכון, שכן ההשפעה של כמות מסויימת של חומר בלתי-פעיל איננה זהה בפגים ותינוקות קטנים לעומת ילדים גדולים יותר ובני נוער.

(בשל האמור לעיל, ייתכן שהמונח ‘חומרים בלתי-פעילים’ הוא מטעה ועדיף להשתמש בעברית במונח ‘חומרי עזר’. המונח המקביל באנגלית הוא excipients, ומקור המונח בלטינית – ex + capio, ‘להוציא מתוך’, ככל הנראה במשמעות של ‘חומרים שאפשר להוציא מהתכשיר’ מכיוון שאינם בעלי פעילות פרמקולוגית.)

קטגוריות פונקציונליות של חומרים בלתי-פעילים

מגביר מסיסות (solubilizing agent) – חומרים שמיועדים להקל על ההתמוססות של חומרים הידרופוביים, שמנים נדיפים, ויטמינים מסיסי-שומן ועוד.

חומר מרטיב (wetting agent) – גם כן מיועד להקל על התמוססות של חומרים הידרופוביים במים, לרוב מדובר בחומרים פעילי-שטח.

חומר מלחלח (humectant) – נמצא בתכשירים טופיקליים (גם קוסמטיים) וסופח לחות מהעור או מהסביבה כדי להקל על חדירת החומר הפעיל אל העור.

חומר מרכך (plasticizer) – נמצא בפורמולציות מוצקות למניעת פריכות והתפוררות.

ממס נוסף (co-solvent) – חומר שמוסף לתערובת של שני נוזלים שאינם מתערבבים כדי לסייע להם להתערבב ולהפוך לתערובת אחידה.

חומר מייצב (stabilizing agent) – חומר שמיועד למנוע או להאט תהליכי פירוק (דגרדציה) של החומר הפעיל.

חומר מתחלב (emulsifying agent) – חומר שמאפשר לערבב שני נוזלים שאינם מתמוססים זה בזה, כך שטיפות של נוזל אחד מסוגלות להיות מפוזרות בתוך נוזל אחר באופן יציב.

חומר מרחיף (suspending agent) – חומר שמאפשר לחלקיקים מוצקים להתפזר באופן אחיד ויציב בתוך נוזל שבו הם אינם מסיסים.

חומר ציפוי (coating agent) – בפורמולציות מוצקות, מיועד למיסוך טעם, שחרור מושהה ועוד.

חומר מדביק (binding agent/binder) – חומר שמאפשר לייצר תכשירים מוצקים לשימוש פומי באמצעות הדבקה של החומרים השונים בפורמולציה לכדי צורה דחוסה כגון טבליה.

מגביר חדירות דרך העור (skin penetrant)

חומר מצמיג (viscosity-increasing agent)

חומרים בלתי-פעילים נפוצים

נוהל משרד הבריאות בנושא ‘הנחיות להגשה ועדכון עלונים לרופא ולצרכן‘ (נוהל מספר PRA-004/01) מתייחס לאופן רישום החומרים הבלתי-פעילים בעלון לרופא ובעלון לצרכן, וקובע כך:

המידע בפרק 6 של העלון לרופא, הכולל בין היתר את רשימת החומרים הבלתי פעילים, תמיסות המתאימות
למיהול , תנאי אחסון מיוחדים ועוד, יהיה בהתאם לתנאי הרישום של התכשיר בישראל.
יש לציין מרכיבים בלתי פעילים בהתאם לכמותם בתכשיר בסדר יורד.

– נספח 1: פורמט עלון לרופא –

לפי העניין יופיעו אזהרות בנוגע לחומרים בלתי פעילים, אשר המידע לגביהם חשוב לשימוש יעיל ובטוח
בתכשיר. במקרים של רגישויות לחומרים מיוחדים, כגון לקטוז וגלוטן, תופיע כאן אזהרה.
הצורך בציון האזהרות בעלון, כמו גם ניסוחן, יתבסס על נוהל EMA למרכיבים הבלתי פעילים השונים,
שניתן למצוא בקישור הבא:
Excipients labelling

– נספח 2: פורמט עלון לצרכן –

הנספח לנוהל ה-EMA שעוסק בחומרים בלתי-פעילים ומספרו SANTE-2017-11668 מכיל טבלה ובה:

• שם החומר הבלתי-פעיל
• תאריך עדכון
• אופן המתן של החומר הבלתי-פעיל שאליו מתייחסת האזהרה
• ריכוז סף – זהו איננו סף בטיחות קליני אלא ריכוז סף שמעליו מופיעה התייחסות בעלון. יש לשים לב: כאשר הסף הוא אפס, תופיע התייחסות בעלון בכל מקרה שבו החומר קיים בתכשיר, ללא קשר לריכוזו.
• ניסוח האזהרה בעלון
• הערות שאינן מופיעות בעלון ומיועדות ליצרן/בעל הרישום

להלן מובא מידע מתוך הנספח הנזכר לעיל ומידע נוסף שפורסם על ידי ה-EMA בנוגע לבטיחות השימוש בילדים בחומרים הבלתי-פעילים הנפוצים שלהלן:

Aspartame and phenylalanine

תפקידים בפורמולציה: חומר ממתיק

שימושים: המתקה ומיסוך טעם בטבליות, אבקות ותכשירי ויטמינים. המתיקות של אספרטיים גדולה פי 180-200 מהמתיקות של סוכרוז.

תופעות לוואי אפשריות*: לאחר חשיפה פומית, אספרטיים עובר מטבוליזם במערכת העיכול ומתפרק ל-aspartic acid/aspartate, phenylalanine ו-methanol, כפי שניתן לראות באיור הבא:

על אף שתכשירים תרופתיים לרוב מכילים כמות קטנה יחסית של אספרטיים, היווצרות של פנילאלאנין בגוף מסוכנת למטופלים הסובלים מפנילקטונוריה, שהינה מחלה גנטית אוטוזומלית רצסיבית נדירה שבמסגרתה ישנו חסר באנזים שמבצע הידרוקסילציה לפנילאלאנין – Phenylalanine hydroxylase – והופך אותה לחומצת האמינו טירוזין.

המשמעות היא הצטברות של פנילאלאנין ורמות נמוכות מהנדרש של טירוזין. רמות גבוהות של פנילאלאנין הן נוירוטוקסיות ועלולות לפגוע בהתפתחות המוח ולגרום למיקרוצפליה ופגיעה קוגניטיבית.

ניתן לאבחן פנילקטונוריה במסגרת בדיקות סקר ליילוד, כאשר הטיפול הינו הגבלת החשיפה לאספרטיים ופנילאלאנין. על פי הרשות האירופית לבטיחות במזון (EFSA), הכמות היומית המותרת של אספרטיים הינה 40 מ”ג/ק”ג/יום. אין בספרות נתונים לגבי חשיפה לאספרטיים מתחת לגיל 12 שבועות, ולכן יש להיזהר במיוחד באוכלוסיה זו, במידה וישנה אבחנה של פנילקטונוריה.

* יש לציין כי כל תופעות הלוואי הנ”ל מתייחסות גם לפנילאלאנין עצמה במידה ומופיעה כמרכיב בלתי-פעיל.

ריכוזי סף לילדים: ה-EMA ממליץ להתריע על נוכחות אספרטיים בכל ריכוז שהוא בעלון לצרכן של כל תרופה המכילה אספרטיים.

Benzalkonium chloride

תפקידים בפורמולציה: משמר אנטימיקרוביאלי (בעיקר), מגביר מסיסות, חומר מרטיב

שימושים:

שימוש	ריכוז (%)
תכשירים לשימוש בעיניים	0.01-0.02
תכשירים לשימוש באף ובאוזניים	0.002-0.02
תרחיפים למתן פראנטרלי	0.01

תופעות לוואי אפשריות: גירוי מקומי באתר החשיפה (עיניים, אוזניים, אף). חשיפה ממושכת לטיפות עיניים שמכילות בנזלקוניום כלוריד או שימוש על קרנית פגועה עלולה להוביל לקרטופתיה נקודתית (punctate keratopathy) או כיבית (toxic ulcerative keratopathy). בתמיסות לאינהלציה, בנזלקוניום כלוריד עלול לגרום לכיווץ סימפונות תלוי-מינון ואף להפסקת נשימה. מתן לתוך האוזן עלול לגרום לרעילות לאוזן.
לא נמצא שפרופיל תופעות הלוואי בילדים שונה מבמבוגרים על פי המידע הקיים, אולם באופן כללי עיניים של ילדים יותר רגישות לגירויים מעיניים של מבוגרים, ולכן יש לנקוט משנה זהירות, על אחת כמה וכמה ככל שמדובר בילד צעיר יותר.

ריכוזי סף לילדים: לא ידוע. ה-EMA ממליץ להוסיף אזהרה בעלונים לגבי התגובות האפשריות לחומרים הללו בכל תכשיר שמכיל אותם בכל ריכוז שהוא.

Benzoic acid / sodium benzoate

תפקידים בפורמולציה: חומצה בנזואית משמשת כמשמר אנטימיקרוביאלי בקטריוסטטי שפעיל רק בסביבה חומצית (pH 2.5-4.5). במרבית המקרים ייעשה שימוש דווקא בסודיום בנזואט בפורמולציה בשל מסיסות גבוהה יותר בהשוואה לחומצה בנזואית, אולם הפעילות הבקטריוסטטית שלו מיוחסת לפרקציה של חומצה בנזואית שלא הפכה לסודיום בנזואט, ולכן היא תבוא לידי ביטוי רק בסביבה חומצית כאמור.

שימושים:

שימוש	ריכוז (%)
זריקות IM ו-IV	0.17
תמיסות למתן פומי	0.01-0.1
תרחיפים למתן פומי	0.1
סירופים למתן פומי	0.15
תכשירים לשימוש טופיקלי	0.1-0.2
תכשירים לשימוש וגינלי	0.1-0.2

תופעות לוואי אפשריות: חומצה בנזואית במתן פומי עלולה לגרום לגירוי בקיבה ובמתן טופיקלי עלולה לגרום גירוי לעור, אולם החשש העיקרי הוא צהבת יילודים על רקע דחיקת בילירובין מקישור לאלבומין והעלאת ריכוז בילירובין חופשי בדם.
כאמור להלן בסעיף העוסק בבנזיל אלכוהול, חומצה בנזואית הופכת בכבד לחומצה היפורית שמופרשת בשתן. בפגים ויילודים האנזימים המשתתפים בתהליך אינם בשלים באופן מספק, ולכן חומצה בנזואית עלולה להצטבר בגופם והסיכוי לעלייה ברמות בילירובין גבוה יותר. היפרבילירובינמיה בתינוקות עלולה לגרום לאנצפלופתיה על רקע בילירובין (Kernicterus) = פגיעה מוחית.
חשוב לציין שמלבד חשיפה פומית ופראנטרלית לחומצה בנזואית וסודיום בנזואט, גם חשיפה טופיקלית עלולה להעלות את הסיכון לתופעה הנזכרת לעיל, מכיוון שהם נספגים בתינוקות (ובעיקר ביילודים) במידה משמעותית גם דרך העור.

ריכוזי סף לילדים: הוועדה המדעית לתמרוקים (Scientific Committee on Consumer Products, SCCP) של האיחוד האירופי וארגון הבריאות העולמי קבעו בשנת 2005 סף בטיחות של 5 מ”ג/ק”ג משקל גוף עבור חומצה בנזואית ונגזרותיה לכלל האוכלוסיה (קרי, למבוגרים) על פי דו”ח של ועדת המומחים המשותפת לתוספי מזון של ארגון המזון והחקלאות של האו”ם וארגון הבריאות העולמי (The Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA)). לפיכך, בהעדר קביעה אחרת זהו הסף גם עבור ילדים, אם כי סביר שהסף האמיתי עבור ילדים נמוך יותר.
על סמך הנתונים הללו, ה-EMA ממליץ במסמך שעודכן לאחרונה בשנת 2017 להוסיף אזהרה בעלונים של כל תכשיר שמכיל חומצה בנזואית ונגזרותיה לגבי הכמות בתכשיר ולגבי העובדה ששימוש בתכשיר מעלה את הסיכון לצהבת ביילודים (עד גיל 28 ימים).
עם זאת, חשוב לציין שה-JECFA ביצע בשנת 2021 הערכה מחודשת לנתונים בנוגע לחומצה בנזואית ונגזרותיה וקבע שהכמות היומית המותרת לצריכה של חומצה בנזואית ונגזרותיה (מלחי בנזואט, בנזאלדהיד, בנזיל אלכוהול ובנזיל בנזואט) הינה 0-20 מ”ג/ק”ג משקל גוף.

Benzyl alcohol

תפקידים בפורמולציה: משמר אנטימיקרוביאלי, חומר חיטוי, ממס

שימושים: בריכוזים של עד 2% v/v, בנזיל אלכוהול משמש כחומר משמר אנטימיקרוביאלי, ובריכוזים גבוהים יותר (10% v/v) כחומר מחטא. בריכוז של 10% v/v יש לבנזיל אלכוהול גם השפעה של מאלחש מקומי, ולכן הוא עשוי להופיע במגוון תכשירים בשלל דרכי מתן – טופיקליים, פראנטרליים, פומיים, טיפות עיניים, משחות ועוד.

תופעות לוואי אפשריות: שאיפה או בליעה של בנזיל אלכוהול יכולה לגרום לכאבי ראש, סחרחורות, בחילות, הקאות ושלשולים. שימוש טופיקלי עלול לגרום לגירוי מקומי. מתן פראנטרלי עלול לגרום לרגישות יתר. בפגים וביילודים החומר עלול להצטבר – ישנן עדויות לכך שמתן פראנטרלי בטווח של 100-200 מ”ג/ק”ג/יום מקושר ל-gasping syndrome בפגים, עם חמצת מטבולית שמובילה להתדרדרות נוירולוגית, כשל קרדיווסקולרי ומוות.

בנזיל אלכוהול עובר בגוף מטבוליזם לחומצה בנזואית, שבתורה הופכת לחומצה היפורית שמופרשת בשתן (ר’ איור להלן, ניתן ללחוץ על התמונה להגדלה).

בפגים ויילודים, האנזימים המשתתפים בתהליך אינם בשלים באופן מספק, כך שגם כמויות קטנות יחסית של חומרי הביניים (בנזאלדהיד וחומצה בנזואית) עלולות להצטבר ולגרום ל-gasping syndrome המתואר לעיל וגם לצהבת ואנצפלופתיה (ר’ פירוט בסעיף העוסק בחומצה בנזואית לעיל).

בהקשר זה חשוב לציין תכשירי Clindamycin להזרקה, בהיותם אפשרות טיפולית בנשים טרום-לידה למניעת זיהום ב-Group B streptococcus (GBS) אצל היילוד, כאשר לאישה יש רגישות מסכנת חיים לפניצילינים:
בעלון של התכשיר Clindamycin Injections שרשום בישראל (05/2022) מצויין כי כל מ”ל של התמיסה מכיל 10 מ”ג של בנזיל אלכוהול, מופיעה אזהרה לגבי מתן התרופה ליילודים ולפגים, וכן מצויין כי בנזיל אלכוהול חוצה שליה. מכיוון שעל פי ההנחיות של ה-American Academy of Family Physicians (AAFP) משנת 2012 ושל ה-American College of Obstetricians (ACOG) לשנת 2020 המינון של קלינדמיצין למניעת GBS הוא 900 מ”ג 3 פעמים ביום עד הלידה, ומכיוון שכל אמפולה של קלינדמיצין מכילה 150 מ”ג/מ”ל של קלינדמיצין ו-10 מ”ג/מ”ל של בנזיל אלכוהול, כאמור, כל מנה לאם מהווה חשיפה פוטנציאלית (בהנחה של 100% חציה דרך השליה) של 60 מ”ג בנזיל אלכוהול, כלומר 180 מ”ג/יום. בהעדר ערכי סף מוגדרים לבטיחות בילדים (ר’ להלן), ובהעדר מידע על מידת החציית של השליה, מומלץ להיזהר בעת מתן קלינדמיצין לנשים סביב הלידה.

ריכוזי סף לילדים: לא ידוע, אולם בנזיל אלכוהול נחשב נגזרת של חומצה בנזואית, ולכן יש להתייחס אליו באותה צורה (ר’ סעיף ‘חומצה בנזואית’ לעיל). ה-EMA ממליץ להוסיף אזהרה בעלונים לגבי התגובות האפשריות לחומרים הללו (תופעות לוואי חמורות, gasping syndrome ומוות) בכל תכשיר שמכיל אותם בכל ריכוז שהוא. בתכשירים המיועדים למתן פומי ופראנטרלי, האזהרה מתייחסת לתינוקות עד גיל 28 ימים, בתכשירים טופיקליים האזהרה מתייחסת לאפשרות לגירוי מקומי קל.

Ethanol (alcohol)

תפקידים בפורמולציה: חומר משמר אנטימיקרוביאלי, חומר חיטוי, מגביר חדירות דרך העור (בהכנות טופיקליות), ממס

שימושים:

שימוש	ריכוז (v/v %)
חומר משמר אנטימיקרוביאלי	10 ≤
חומר חיטוי	60-90
ממס למיצוי בהכנות גלניות	עד 85
ממס בציפוי (של טבליות)	משתנה
ממס בתמיסות להזרקה	משתנה
ממס בתמיסות לשימוש פומי	משתנה
ממס בתכשירים טופיקליים	60-90

תופעות לוואי אפשריות: ישנוניות, שינויים בהתנהגות, היפוגליקמיה, היפותרמיה.

הערות נוספות: בהיותו מולקולה אורגנית קטנה, אתנול חודר שליה בהיריון ועובר לחלב אם בקלות. חשיפה בהיריון עלולה להוביל להתפתחות של תסמונת האלכוהול העוברי, וחשיפה בהנקה עלולה לפגוע בתבנית השינה של התינוק ובהתפתחות הפסיכומוטורית.
חשיפה עורית מסוכנת במיוחד בפגים ויילודים עקב ספיגה משמעותית דרך העור.

בנוסף, גם אתנול וגם פרופילן גליקול (ר’ להלן) עוברים מטבוליזם דרך האנזים Alcohol dehydrogenase, כך שחשיפה לשניהם במקביל (מתכשירים שמכילים את שניהם או מתכשירים שונים שניטלים בסמיכות) עלולה לגרום להצטברות של אתנול ו/או פרופילן גליקול ולתופעות לוואי שנובעות מכך (ר’ להלן).

Blood Alcohol Concentration (BAC)

התגובה הפיסיולוגית לאלכוהול תלויה בריכוזו בדם. הטבלה הבאה מציגה כיצד התגובה משתנה בהתאם לריכוז האלכוהול בדם (הנתונים הם כלליים ואינם מתייחסים דווקא לילדים):

ריכוז אלכוהול בדם (מ”ג/ד”ל)	השפעה
20-50	ירידה בתפקוד מוטורי עדין
50-100	פגיעה בשיקול הדעת; פגיעה בקואורדינציה
100-150	קשיי הליכה ושיווי משקל
150-250	ישנוניות; קושי בישיבה זקופה ללא סיוע
300	תרדמת במי שאינו שתיין כרוני
400	דיכוי נשימתי

ניתן לחשב את העליה בריכוז האלכוהול בדם כתוצאה מחשיפה לכמות מסויימת של אלכוהול לפי הנוסחה הבאה:

כאשר BAC הוא ריכוז האלכוהול בדם, Ethanol הוא כמות האתנול שניטלה בגרמים* ו-Vd הוא נפח הפיזור המוערך ב-0.6 ליטר/ק”ג, כאשר זהו ערך מפושט אשר מעריך ביתר את ה-BAC כאמצעי זהירות, בעיקר בילדים.

* בעלונים מסויימים נתונה כמות האלכוהול המדוייקת ליחידת נפח, במקרים אחרים ייתכן שיהיה נתון רק הריכוז ביחידות של v/v % או w/v %. כדי לעבור מ-v/v % ל-w/v % יש להכפיל את הריכוז ב-v/v % ב-0.8 (הצפיפות של אתנול) לקבלת הריכוז ב-w/v %. לדוגמא, ריכוז של v/v 12.5% שווה ל-10% w/v. כדי לקבל את הכמות בגרמים מריכוז של w/v %, יש להכפיל את הריכוז בנפח המנה הרצוי. לדוגמא, אם תמיסה מכילה אלכוהול בריכוז של 10% w/v, היא למעשה מכילה 0.1 גרם אלכוהול במ”ל אחד. לכן, מנה של 5 מ”ל מכילה 0.5 גרם (= 500 מ”ג) אלכוהול.

מבחינת הפינוי של אתנול מהגוף, מנתונים במבוגרים ידוע כי כאשר הריכוזים בדם גבוהים יחסית, קצב הפינוי קבוע (קינטיקה מסדר אפס) ונע בין 10-25 מ”ג/ד”ל/שעה באנשים ללא סבילות לאלכוהול, בעוד שאצל שתיינים כרוניים קצב הפינוי יכול להגיע אף למעל 30 מ”ג/ד”ל/שעה. עם הירידה ברמות האתנול בדם, קצב הפינוי הופך להיות תלוי בריכוז בדם (קינטיקה מסדר ראשון). הסיבה לשינוי בקינטיקה לפי השינוי בריכוז בדם היא שהמטבוליזם של אלכוהול הוא אנזימטי (דרך האנזים Alcohol dehydrogenase) ובריכוזים גבוהים מגיע לרוויה (קינטיקת מיכאליס-מנטן).

להלן דוגמא לחישוב מינון האלכוהול שניתן לילד במסגרת טיפול תרופתי:

התכשיר Phenobarbital Elixir BP מכיל 15 מ”ג פנוברביטאל בכל 5 מ”ל של האליקסיר ואתנול 96% בריכוז של 32.05% w/v.

• על פי העלון, המינון ההתחלתי במתן פומי בילדים הוא 3-6 מ”ג/ק”ג/יום, כך שאם ילד בן 3 ששוקל 14 ק”ג יקבל את התרופה במינון נמוך, המינון היומי שלו יהיה: . מכאן נובע שנפח התמיסה היומי שהילד יקבל יהיה: .
• על פי ריכוז האלכוהול בתכשיר, כמות האלכוהול במ”ג שהילד יקבל תהיה: .
• חלוקת הכמות הכוללת במשקל הילד תיתן: . זוהי כמות האלכוהול היומית שהילד ייחשף אליה מהתכשיר.
• על פי הנחיות המינון בעלון, יש לחלק את המנה היומית ל-2 או 3 מנות. חלוקה ל-2 מנות ביום תחשוף את הילד ל- בכל מנה, וחלוקה ל-3 מנות תחשוף את הילד ל- בכל מנה.
• לפי ריכוזי הסף שלהלן ניתן לראות שחלוקה לשתי מנות ביום תחשוף את הילד לכמות גבוהה מהרצוי של אלכוהול פר מנה, וחלוקה ל-3 מנות תחשוף אותו לכמות נמוכה מהסף המומלץ בכל מנה. יש לקחת את כמות האלכוהול בחשבון בעת תכנון משטר המתן של תרופות שמכילות אלכוהול לטיפול בילדים, ובמידת הצורך והיכולת, להעדיף שימוש בתכשיר אחר המכיל פחות אלכוהול.
• החישוב שלעיל הוא לפי המינון המינימלי של 3 מ”ג/ק”ג. אם הילד יזדקק למינון גבוה יותר, כמובן שכל הערכים יגדלו בהתאם. מינון מקסימלי של 6 מ”ג/ק”ג יוביל לערכים הבאים:

מינון יומי	מינון כולל יומי	נפח יומי	כמות אלכוהול יומית	כמות אלכוהול יומית למשקל גוף	חלוקה ל-2 מנות ביום	חלוקה ל-3 מנות ביום
6 מ”ג/ק”ג	84 מ”ג	16.8 מ”ל	5376 מ”ג	384 מ”ג/ק”ג	192 מ”ג/ק”ג/מנה	128 מ”ג/ק”ג/מנה

וכמובן שאלו ערכים גבוהים עבור מטופל בכל גיל שהוא, ועל אחת כמה וכמה עבור ילד בן 3.

ריכוזי סף לילדים:

• עד 15 מ”ג/ק”ג/מנה – לא צפויות השפעות חריגות
• 15-75 מ”ג/ק”ג/מנה – ילדים קטנים עלולים להיות מושפעים, מתבגרים לא
• 75 מ”ג/ק”ג/מנה ומעלה – עלול להשפיע בכל קבוצות הגיל
• 3 גרם/ק”ג – מינון קטלני בילדים

בנוסף, הטבלה שלהלן מציגה את ההשפעה הצפויה מחשיפה לריכוזים שונים של אתנול בתכשיר ואת החשיפה המקבילה במבוגרים ויכולה לשמש כרפרנס מהיר לבדיקת חשיפה של ילד לכמות מסויימת של אלכוהול מתכשיר תרופתי שכמות האלכוהול בו ידועה:

חשיפה לאתנול (מ”ג/ק”ג/מנה)	העליה הצפויה בריכוז האלכוהול בדם (מ”ג/ד”ל)	חשיפה מקבילה במבוגר במשקל 70 ק”ג (גרם אתנול)	כמות מקבילה של יין עבור מבוגר במשקל 70 ק”ג (מ”ל)	כמות מקבילה של בירה עבור מבוגר במשקל 70 ק”ג (מ”ל)
1	0.17	0.07	0.7	1.8
5	0.8	0.35	3.5	9
15	2.5	1.05	10	25
25	4.2	1.75	18	44
50	8.3	3.5	35	88
75	12.5	5.25	50	125
100	16.7	7	70	175
150	25	10.5	105	260
300	50	21	210	525
600	100	42	420	1050

Glucose (dextrose) and sucrose

תפקידים בפורמולציה: חומר ממתיק, חומר מדביק, חומר מילוי, חומר מצמיג, חומר ציפוי

שימושים:

גלוקוז

שימוש	ריכוז (%)
חומר מסייע ליצירת גרנולות	5-10
סירופ לשימוש פומי	20-60
ציפוי לטבליות	10-20

סוכרוז

שימוש	ריכוז (%)
סירופ לתכשירים פומיים נוזליים	67
ממתיק	67
חומר מדביק בטבליות (גרנולציה יבשה)	2-20
חומר מדביק בטבליות (גרנולציה רטובה)	50-67
ציפוי לטבליות (סירופ)	50-67

תופעות לוואי אפשריות: חשיפה לגלוקוז וסוכרוז עלולה להזיק למטופלים סכרתיים או עם אי-סבילות מטבולית אחרת לסוכרים. בנוסף, קיים הסיכון להתפתחות של עששת בעת חשיפה כרונית של השיניים לתכשירים פומיים המכילים ריכוז גבוה של סוכר (גלוקוז/סוכרוז)

ריכוזי סף לילדים: לא נקבעו. ה-EMA ממליץ לרשום בעלון לצרכן של כל תכשיר שמכיל גלוקוז/סוכרוז אזהרה לגבי מטופלים עם אי-סבילות לסוכרים, וכאשר התכשיר מכיל מעל 5 גרם של גלוקוז/סוכרוז, לציין את הכמות ולהזהיר מטופלים סכרתיים.

Parabens (methyl- and propyl- hydroxybenzoate)

תפקידים בפורמולציה: משמרים אנטימיקרוביאליים. הפרבנים פעילים בטווח pH של 4-8 והינם בעלי פעילות אנטימיקרוביאלית רחבה, אולם בעיקר יעילים נגד שמרים ועובשים. הפעילות האנטימיקרוביאלית יעילה יותר ככל שהשרשרת הצדדית ארוכה יותר, אולם מסיסות החומר יורדת. לכן במקרים רבים משולבים בפורמולציה מספר סוגים של פרבנים על מנת להשיג אפקט סינרגיסטי.

שימושים:

שימוש	ריכוז מתילפרבן (%)	ריכוז פרופילפרבן (%)
זריקות IM, SC ו-IV	0.065-0.25	0.005-0.2
תמיסות לשאיפה	0.025-0.07	0.015
תמיסות למתן תוך-עורי	0.10	0.02-0.26
תמיסות לשימוש אפי	0.033	0.017
תמיסות לשימוש בעיניים	0.015-0.2	0.005-0.01
תמיסות ותרחיפים למתן פומי	0.015-0.2	0.01-0.02
תכשירים לשימוש רקטאלי	0.1-0.18	0.01-0.02
תכשירים לשימוש טופיקלי	0.02-0.3	0.01-0.6
תכשירים לשימוש וגינלי	0.1-0.18	0.02-0.1

תופעות לוואי אפשריות: בעיקר תגובות של גירוי מקומי. ישנם דיווחים על תגובות של רגישות יתר מיידית ומאוחרת (המתבטאת כ-contact dermatitis), על אף שקיימת תופעה המכונה ‘פרדוקס הפרבן‘, אשר מתארת מצבים שבהם מטופלים שפיתחו contact dermatitis בתגובה לחשיפה לפרבנים יכולים להמשיך להיחשף לפרבנים בתנאי שאתר החשיפה משתנה. להרחבה ניתן לעיין במאמר של Adya et al. (2013) שכותרתו Paradoxes in Dermatology.
חשש נוסף בעקבות חשיפה לפרבנים נובע מהפעילות האסטרוגנית שלהם, על אף שמחקרים בבעלי חיים מראים שהיא חלשה מאוד יחסית ל-17β-estradiol. מרבית המידע לגבי בטיחות מגיע ממחקרים בחולדות, שהראו כי למתילפרבן אין השפעה אסטרוגנית משמעותית או השפעה שלילית כלשהי על התפתחות איברי הרבייה בזכרים ונקבות, בעוד שישנן עדויות כי פרופילפרבן משפיע לרעה על שרירי הרחם במינונים של 1000 מ”ג/ק”ג/יום.

ריכוזי סף לילדים: הרשות האירופית לבטיחות במזון (EFSA) קבעה סף בטיחות של 0-10 מ”ג/ק”ג משקל גוף עבור כלל הפרבנים בתכשיר, לכלל האוכלוסיה. לפיכך, בהעדר קביעה אחרת זהו הסף גם עבור ילדים, אם כי סביר שהסף האמיתי עבור ילדים נמוך יותר (לפי חישוב אלטרנטיבי, החשיפה היומית המותרת למבוגרים וילדים היא 2 מ”ג/ק”ג/יום).
ה-EMA ממליץ להוסיף אזהרה בעלונים של כל תכשיר שמכיל פרבנים לגבי תגובות אלרגיות אפשריות.

Polyoxyl castor oil

החומרים הנפוצים מקבוצה זו בתכשירים תרופתיים הם Macrogolglycerol ricinoleate ו-Macrogolglycerol hydroxystearate. בעברית, Castor oil הוא שמן קיק.

תפקידים בפורמולציה: חומר מתחלב, מגביר מסיסות, חומר הרטבה.

שימושים: תכשירים להזרקה, למתן פומי ולמתן טופיקלי. נגזרות שמן קיק משמשות להגברת המסיסות של חומרים שומניים בתמיסות מימיות, כגון ויטמינים A, D, E, K וחומרים תרופתיים כגון miconazole, clotrimazole, benzocaine, cyclosporin A, paclitaxel, cisplatin.

תופעות לוואי אפשריות: במתן פרנאטרלי – תגובות אלרגיות חמורות, במתן פומי – כאבי בטן ושלשול, במתן טופיקלי – תגובות עוריות.

ריכוזי סף לילדים: לא ידוע. ה-EMA ממליץ להוסיף אזהרה בעלונים לגבי התגובות האפשריות לחומרים הללו בכל תכשיר שמכיל אותם בכל ריכוז שהוא.

Polysorbate (Tween) 80

תפקידים בפורמולציה: חומר מתחלב, חומר פעיל-שטח נון-יוני, מגביר מסיסות, חומר מרחיף, חומר הרטבה.

שימושים:

שימוש	ריכוז (%)
חומר מתחלב
חומר יחיד בתחליבי oil-in-water	1-15
בשילוב עם חומרים מתחלבים הידרופיליים בתחליבי oil-in-water	1-10
הגברת יכולת “החזקת המים” של משחות	1-10
מגביר מסיסות
עבור חומרים פעילים בעלי מסיסות נמוכה בתוך בסיסים ליפופיליים	1-15
חומר הרטבה
עבור חומרים פעילים בלתי מסיסים בתוך בסיסים ליפופיליים	0.1-3

תופעות לוואי אפשריות: במתן פרנאטרלי – תגובות אלרגיות חמורות, כולל הלם אנאפילקטי, במתן פומי – ללא תופעות ידועות, במתן טופיקלי – תגובות עוריות (contact dermatitis, contact urticaria).

ריכוזי סף לילדים: לא ידוע. ה-EMA ממליץ להוסיף אזהרה בעלונים לגבי התגובות האפשריות לחומרים הללו בכל תכשיר שמכיל אותם בכל ריכוז שהוא.

Propylene glycol

תפקידים בפורמולציה: חומר משמר אנטימיקרוביאלי, חומר חיטוי, חומר מלחלח (humectant), חומר מרכך (plasticizer), ממס, חומר מייצב, ממס נוסף (cosolvent)

שימושים:

שימוש	צורת מתן	ריכוז (%)
חומר מלחלח	תכשירים טופיקליים	~15
חומר משמר	תמיסות, חצי-מוצקים	15-30
ממס או ממס נוסף	תמיסות אירוסול	10-30
	תמיסות למתן פומי	10-25
	תכשירים למתן פראנטרלי	10-60
	תכשירים טופיקליים	5-80

תופעות לוואי אפשריות: היפראוסמולליות, חמצת לקטית, פגיעה כלייתית (acute tubular necrosis), כשל כלייתי חריף, רעילות לבבית (הפרעות קצב, תת לחץ דם), פגיעה במערכת העצבים המרכזית (דיכוי CNS, תרדמת, פרכוסים), דיכוי נשימתי, קוצר נשימה, פגיעה כבדית.

פרופילן גליקול עובר מטבוליזם דרך האנזים Alcohol dehydrogenase, אשר גם אתנול עובר דרכו מטבוליזם. לפיכך, חשיפה לשני החומרים במקביל עלולה לגרום להצטברות של כל אחד מהם, ועל אחת כמה וכמה בתינוקות קטנים, שבהם ייתכן שהאנזים עוד לא הבשיל, וייתכן שיכולת המטבוליזם שלו נמוכה מהצפוי.

ריכוזי סף לילדים:
מעל ריכוז שיכול להוביל לחשיפה של 1 מ”ג/ק”ג/יום לפחות, ה-EMA ממליץ לציין את כמות הפרופילן גליקול בתכשיר, כאשר בהתאם למידת החשיפה הרשומה מטה, מומלץ להוסיף הערה ספציפית בהתאם לקבוצות גיל:

• 1 מ”ג/ק”ג/יום – אם התינוק בן פחות מ-4 שבועות, יש להתייעץ עם הרופא או הרוקח
• 50 מ”ג/ק”ג/יום – אם הילד מתחת לגיל 5, יש להתייעץ עם הרופא או הרוקח
• 500 מ”ג/ק”ג/יום – אין להשתמש בתכשיר בילדים מתחת לגיל 5

ובכל מקרה יש לנקוט משנה זהירות כאשר הילד נחשף במקביל לפרופילן גליקול ולאלכוהול, עקב חשש להצטברות.

Sorbitol

תפקידים בפורמולציה: חומר מלחלח, חומר מרכך, חומר מייצב, ממתיק, חומר מיהול בטבליות וכמוסות

שימושים:

שימוש	ריכוז (%)
חומר מלחלח	3-15
זריקות IM	10-25
חומר לבקרת לחות בטבליות	3-10
תמיסות למתן פומי	20-35
תרחיפים למתן פומי	70
חומר מרכך לג’לטין וצלולוז	5-20
מניעת התגבשות סביב פקק הבקבוק בסירופים ואליקסירים	15-30
תחליף לגליצרין ופרופילן גליקול	25-90
חומר מדביק וחומר מילוי בטבליות	25-90
משחות שיניים	20-60
תחליבים לשימוש טופיקלי	2-18

תופעות לוואי אפשריות*: סורביטול קיים בתכשירים תרופתיים רבים וגם בפירות רבים המיועדים למאכל, ועובר מטבוליזם בכבד לפרוקטוז באמצעות האנזים Sorbitol dehydrogenase, כפי שניתן לראות באיור הבא:

במטופלים בעלי אי-סבילות תורשתית לפרוקטוז – Hereditary Fructose Intolerance (HFI) – ישנו חסר באנזים fructose 1,6-bisphosphate aldolase (aldolase B) שמפרק את הפרוקטוז, כך שבמטופלים אלה הפרוקטוז מצטבר וגורם לפגיעה בכבד. המטופלים הללו מפתחים מנגנון הגנה טבעי מפני פרוקטוז כך שחשיפה אליו גורמת להם להקאות, אולם בעת מתן פראנטרלי המנגנון נעקף, ולכן תרופות שמכילות סורביטול וניתנות במתן פראנטרלי מסוכנות במיוחד למטופלים הסובלים ממצב רפואי זה.
חשוב לציין ש-HFI היא מחלה תורשתית אוטוזומלית רצסיבית נדירה, ולמעט מקרים שבהם יש חשד למחלה בשל מקרים ידועים במשפחה, ניתן להבחין בתסמינים רק כאשר התינוק נחשף לפרוקטוז דרך מזונות שבהם הוא נמצא. ילדים עם מצב רפואי זה שיקבלו תרופות פראנטרליות שמכילות סורביטול עלולים לפתח אי-ספיקת כבד וכליות חריפה, עד כדי מוות תוך מספר ימים (בהקשר זה חשוב להזכיר את תכשיר האימונוגלובולינים Flebogamma DIF, שמכיל 50 מ”ג פרוקטוז/מ”ל, ולכן אסור לשימוש בילדים עד גיל שנתיים מחשש ל-HFI לא מאובחן).
אצל יילודים שניזונים מחלב אם, החשיפה הראשונית לפרוקטוז עשויה להיות דרך תרופות, ולכן חשוב להכיר את המחלה והסימנים, ולקחת בחשבון את תכולת הפרוקטוז בתרופות שהיילוד מקבל. למידע נוסף על המחלה ניתן לעיין באתרים של National Organization for Rare Disorders (NORD) ו-Genetic and Rare Diseases (GARD) Information Center.
להבדיל, מטופלים עם אי-סבילות לפרוקטוז מהמזון – Dietary Fructose Intolerance (DFI) – אינם יכולים לספוג כמות גדולה של פרוקטוז מהמעי הדק, ולכן פרוקטוז יוצר אצלם עומס אוסמוטי שמוביל לשלשולים ותסמינים גסטרואינטסטינליים, אולם זהו מצב רפואי שפיר.

* יש לציין כי כל תופעות הלוואי הנ”ל מתייחסות גם לפרוקטוז עצמו במידה ומופיע כמרכיב בלתי-פעיל.

ריכוזי סף לילדים: ה-EMA ממליץ לציין בעלון של כל תכשיר שמכיל סורביטול, בכל ריכוז שהוא, את הכמות בתכשיר, עם אזהרה בנוגע למטופלים (מבוגרים או ילדים) עם HFI. בתכשירים שמיועדים למתן פומי שעלולים להוביל לחשיפה לפרוקטוז במינון של מעל 140 מ”ג/ק”ג/יום, מומלץ להוסיף אזהרה בנוגע לאי-נוחות בטנית והשפעה משלשלת.

סיכום

חומרים בלתי-פעילים הם חלק בלתי נפרד מתעשיית התרופות וחלקם אף משמשים בתעשיית המזון והתמרוקים (מגבונים לחים, סבונים, קוסמטיקה ועוד), כך שניתן להיחשף אליהם במגוון דרכים ובכמויות שאינן ידועות. על אף שהפעילות של חומרים בלתי-פעילים מוכרת כבר שנים רבות, עדיין רב הנסתר על הגלוי, ולרבים מהחומרים לא נקבעו ערכי סף לבטיחות בילדים, שכאמור לעיל יותר רגישים ממבוגרים להשפעות השליליות של חומרים בלתי-פעילים מסויימים. בכל זאת, קיימים מספר מקורות מידע לגבי חומרים בלתי-פעילים:

וכן יוזמות כגון:

1. Safety and Toxicity of Excipients for Paediatrics (STEP) (דורש הרשמה ללא תשלום)
2. Safe Excipient Exposure in Neonates and Small Children (SEEN)
3. The propylene glycol project

במידה ומטופל מתלונן על תופעות לוואי בעקבות טיפול תרופתי חדש או תכשיר חדש, מעבר לבדיקת המעורבות של החומר הפעיל בתגובה חשוב לקחת גם את החומרים הבלתי-פעילים בחשבון (ע”ע פרשת האלטרוקסין) במסגרת הבירור. על מנת להתמודד עם תופעות בלתי-רצויות של חומרים בלתי-פעילים בתכשירים תרופתיים חשוב קודם כל להעלות את המודעות של צוותי רפואה לנושא, וכן להכיר את החומרים הבלתי-פעילים שעלולים להיות בעייתיים. רשימת החומרים שנסקרו בפוסט זה הינה מייצגת אך איננה שלמה, ומומלץ לעיין בחומרים הרלוונטיים באתר ה-EMA ובמקורות נוספים (ר’ סעיף לקריאה נוספת להלן) לקבלת תמונה רחבה יותר.

לקריאה נוספת

Rouaz, K. et al. (2021). Excipients in the paediatric population: A Review. Pharmaceutics, 13(3), 387. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13030387

Saito, J. et al. (2021). Potentially harmful excipients in neonatal medications: A multicenter nationwide observational study in Japan. Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences, 7(1). https://doi.org/10.1186/s40780-021-00208-9

Valeur, K. S., Holst, H., & Allegaert, K. (2018). Excipients in neonatal medicinal products: Never prescribed, commonly administered. Pharmaceutical Medicine, 32(4), 251–258. https://doi.org/10.1007/s40290-018-0243-9

מקורות

European Medicines Agency. (2018). Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use (SANTE-2017-11668). Brussels: EUROPEAN COMMISSION – HEALTH AND FOOD SAFETY DIRECTORATE-GENERAL.

European Medicines Agency. (2019). ‘Annex to the European Commission guideline on ‘Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use’ (EMA/CHMP/302620/2017 Rev. 2*).

Rowe, R., Sheskey, P., & Quinn, M. (2009). Handbook of pharmaceutical excipients (6th ed.). Pharmaceutical P.

Clouser, A., & Diseroad, E. (2022). Harmful excipients for pediatric patients. Contemporary Pediatrics. Retrieved 5 September 2022, from https://www.contemporarypediatrics.com/view/harmful-excipients-for-pediatric-patients.

Marx, J., Hockberger, R., & Walls, R. (2014). Rosen’s emergency medicine (8th ed., p. 2381). Elsevier Saunders.

Marek, E., & Kraft, W. (2014). Ethanol Pharmacokinetics in Neonates and Infants. Current Therapeutic Research, 76, 90-97. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2014.09.002

European Medicines Agency. (2018). Information for the package leaflet regarding ethanol used as an excipient in medicinal products for human use (EMA/CHMP/43486/2018 Corr. 1*). Amsterdam. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP).

European Medicines Agency. (2017). Questions and answers on benzyl alcohol used as a
excipient in medicinal products for human use (EMA/CHMP/508188/2013). London. Committee for Human Medicinal Products (CHMP).

Hoffman, T., & Hanneman, W. (2017). Physiologically-based pharmacokinetic analysis of benzoic acid in rats, guinea pigs and humans: Implications for dietary exposures and interspecies uncertainty. Computational Toxicology, 3, 19-32. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2017.06.002

European Medicines Agency. (2017). Questions and answers on benzoic acid and benzoates used as excipients in medicinal products for human use (EMA/CHMP/508189/2013). London. Committee for Human Medicinal Products (CHMP).

European Medicines Agency. (2015). Reflection paper on the use of methyl- and propylparaben
as excipients in human medicinal products for oral use (EMA/CHMP/SWP/272921/2012). London. Committee for Human Medicinal Products (CHMP).

European Medicines Agency. (2017). Questions and answers on benzalkonium chloride used as
an excipient in medicinal products for human use (EMA/CHMP/495737/2013). London. Committee for Human Medicinal Products (CHMP).

European Medicines Agency. (2017). Information for the package leaflet regarding aspartame
and phenylalanine used as excipients in medicinal products for human use (EMA/CHMP/134648/2015 corr. 1*). London. Committee for Human Medicinal Products (CHMP).

Prevention of Group B Streptococcal Early-Onset Disease in Newborns. (2020), 135(2), e51-e72. https://doi.org/10.1097/aog.0000000000003668

Cagno, C. K., Pettit, J. M., & Weiss, B. D. (2012). Prevention of perinatal group B streptococcal disease: updated CDC guideline. American family physician, 86(1), 59–65.

Aspartame. European Food Safety Authority. Retrieved 10 October 2022, from https://www.efsa.europa.eu/en/topics/topic/aspartame.

BENZOIC ACID. World Health Organization. (2021). Retrieved 10 October 2022, from https://apps.who.int/food-additives-contaminants-jecfa-database/Home/Chemical/4530.