הקדמה
קורטיקוסטרואידים הינם הורמונים שמיוצרים בקליפת בלוטת יותרת הכליה (Adrenal cortex) ובעלי תפקידים רבים בגוף האדם בשל השפעתם על מערכת החיסון, מטבוליזם, מאזן אלקטרוליטים ועוד. הקורטיקוסטרואידים מתחלקים לשלוש קבוצות עיקריות:
- מינרלוקורטיקואידים – אחראים על ויסות מאזן נתרן-אשלגן (לדוגמא: Aldosterone)
- גלוקוקורטיקואידים – מווסתים את המטבוליזם של גלוקוז ומולקולות אורגניות אחרות (לדוגמא: Cortisol)
- הורמוני מין – חלקם מופרשים על ידי בלוטות המין (gonads – אשכים/שחלות) וחלקם על ידי בלוטת יותרת הכליה (לדוגמא: Dehydroepiandrosterone (DHEA)).
הקורטיקוסטרואידים השונים מיוצרים באיזורים שונים של קליפת בלוטת יותרת הכליה (איור 1), וחומר המוצא של כולם הוא כולסטרול (איור 2). המשמעות של “המארג האנזימטי” (קרי, השתתפות של חומרי ביניים מסויימים ביותר מתהליך אנזימטי אחד) המתואר באיור היא שפגיעה בתפקוד של אחד האנזימים יסיט את חומרי הביניים שמהווים את הסובסטרטים שלו למסלול מקביל שעודנו פעיל.
לדוגמא: חסר באנזים 21α-Hydroxylase הוא מחלה גנטית אוטוזומלית רצסיבית, שבמסגרתה בלוטת יותרת הכליה אינה מסוגלת לייצר קורטיזול ואלדוסטרון (שורה ראשונה ושניה באיור 2), אך מייצרת עודף של הורמוני מין (androgen excess) כגון טסטוסטרון (טור שני משמאל באיור 2).
במצב של חסר באנזים 21α-Hydroxylase, החסר בקורטיזול ואלדוסטרון גורם למספר בעיות:
- עודף ב-ACTH בשל העדר משוב שלילי על ייצורו על ידי קורטיזול ואלדוסטרון (איור 3). מצב זה מוביל להיפרפלזיה של קליפת בלוטת יותרת הכליה ולייצור מספר חומרי מוצא סטרואידיים בעודף, שמוביל בתורו לעודף בהורמוני מין (המסלול האלטרנטיבי לקורטיזול). מצב זה משפיע על התפתחות איברי המין וגורם להתפתחות מואצת בילדים אלו ולבעיות פוריות.
- המחסור באלדוסטרון גורם לאיבוד נתרן רב בשתן (salt wasting), אשר מוביל למצב של היפונתרמיה, היפרקלמיה, היפוולמיה וירידה בלחץ הדם עד כדי הלם.
- חסר בקטכולאמינים, על רקע חסר בגלוקוקורטיקואידים שמעודדים את ייצורם.
מקור התמונה: Hiller-Sturmhöfel & Bartke (1998)
מהסיבות הנ”ל, הטיפול בחסר ב-21α-Hydroxylase הוא מתן גלוקוקורטיקואידים (hydrocortisone) ומינרלוקורטיקואידים (fludrocortisone) על מנת להתגבר על החסר המולד, וכן טיפול בתסמינים שמופיעים בעקבות החסר עד לאיזונו (למידע נוסף מומלץ לעיין בערך 21 Hydroxylase Deficiency באתר Statpearls – קישור ברשימת המקורות).
לקורטיקוסטרואידים יש עוד מגוון התוויות, ביניהן:
- אלרגיה וריאות: אסתמה ו-COPD, סרפדת ואנגיואדמה, דלקת ריאות
- עור: דלקות שונות כגון contact dermatitis
- אנדוקרינולוגיה: אי-ספיקת של בלוטת יותרת הכליה
- מערכת העיכול: מחלת מעי דלקתית, דלקת כבד אוטואימונית
- המטולוגיה: אנמיה המוליטית, לוקמיה, לימפומה
- ראומטולוגיה: דלקת מפרקים שגרונית, זאבת, דרמטומיוזיטיס
- דלקות עיניים שונות
בשל המקום המרכזי שסטרואידים תופסים בשלל התוויות ותוכניות טיפול, חשוב להכיר את התופעה של רגישות צולבת לסטרואידים, ואת החלופות שניתן להציע למטופל שמציג רגישות לאחד הסטרואידים.
תגובות אלרגיות לקורטיקוסטרואידים
על אף שקורטיקוסטרואידים משמשים בין היתר לטיפול באלרגיות ואף בתגובות אנאפילקטיות, מוכרת בספרות הרפואית תופעה של תגובות אלרגיות מיידיות לקורטיקוסטרואידים, כולל תגובות אנאפילקטיות מסכנות-חיים. מדובר בתופעה נדירה ושכיחותה המדוייקת אינה ידועה, למרות השימוש הנרחב בסטרואידים כאמור לעיל – ייתכן שהסיבה לכך היא תת-אבחון, בין אם עקב חוסר היכרות מספקת עם התופעה, או מכיוון שבאופן פרדוקסלי, התסמינים של רגישות לקורטיקוסטרואידים במקרים מסויימים נראים כמו התסמינים שבהם הסטרואידים אמורים לטפל (סרפדת, קוצר נשימה, אנגיואדמה ועוד).
על פי Vatti et al. (2014), ההיארעות של רגישות לקורטיקוסטרואידים משתנה בהתאם לאוכלוסיה הנבדקת. משום כך, שיעור ההיארעות צפוי להיות שונה בין מטופלים עם אסתמה לבין מטופלים עם מחלות דלקתיות, למשל. בנוסף, מטופלים שנחשפים לסטרואידים לעיתים קרובות יותר נוטים לשיעור גבוה יותר של תגובות רגישות באופן יחסי.
ככלל, תגובות רגישות מתחלקות לתגובות מיידיות (immediate reactions, מתרחשות עד שעה ממתן התרופה) ותגובות מאוחרות (delayed reactions, מתרחשות מעל שעה ממתן התרופה). התגובה המאוחרת הנפוצה ביותר היא דלקת עור ממגע (contact dermatitis) וההיארעות שלה נעה בין 0.5% ל-5%. גם סטרואידים בשאיפה ובמתן תוך-אפי יכולים לעורר תגובות אלרגיות, אולם קשה למצוא נתוני היארעות עבור תגובות כאלו. בנוגע לתגובות מיידיות, הדיווחים בספרות מועטים ומופיעים בעיקר כתיאורי מקרה, ולכן קשה להעריך את שיעור ההיארעות האמיתי שלהן.
חשוב להבחין בין תגובות אלרגיות לסטרואידים שניתנים באופן מקומי לעומת סטרואידים שניתנים באופן סיסטמי. במתן מקומי, ביטויי התגובה האלרגית יהיו תואמים לאופי האתר שאליו ניתנה התרופה, למשל: טיפות עיניים סטרואידיות יכולות לגרום לדלקת הלחמית (conjunctivitis), אקזמה בפנים ובעפעפיים וכו’; סטרואידים בשאיפה ובמתן תוך-אפי יכולים לגרום להחמרה בגודש באף, גרד, תחושת צריבה, דלקת עור סביב הפה ועוד; סטרואידים במריחה על העור יכולים לגרום לפריחה מסוגים שונים.
לעומת זאת, תגובות אלרגיות לסטרואידים במתן סיסטמי הן בדרך כלל אנאפילקטיות או אנאפילקטואידיות (קרי, אינן מתווכות על ידי IgE) ויכולות להתבטא בסרפדת מפושטת, חרחורים, קוצר נשימה, אנגיואדמה, תת לחץ דם ועוד.
רגישות צולבת לקורטיקוסטרואידים
רגישות צולבת היא תופעה שמתרחשת כאשר נוגדנים שנוצרים נגד אנטיגן מסויים מצליחים להיקשר לאנטיגן אחר ולהפעיל תגובה חיסונית על אף שלא הייתה כלל חשיפה לאנטיגן המקורי. ככל שהדמיון בין האפיטופים (epitope, החלק באנטיגן שמזוהה על ידי המערכת החיסונית) יותר גדול, כפי שקורה פעמים רבות בתוך אותה קבוצה פרמקולוגית בשל מבנה כימי דומה, כך הסיכוי לרגישות צולבת בתוך הקבוצה עולה. דוגמאות לקבוצות פרמקולוגיות שעלולות לעורר תגובות של רגישות צולבת הן אנטיביוטיקות מקבוצת הבטא-לקטמים, מאלחשים מקומיים ותרופות סולפה.
המבנה הכימי הכללי של קורטיקוסטרואידים מופיע באיור 4. כל קורטיקוסטרואיד כולל 3 טבעות משושות וטבעת מחומשת אחת שמחוברות זו לזו, ושלל מתמירים בעמדות שונות אשר מקנים לסטרואידים השונים את תכונותיהם הפיזיקוכימיות. העמדות שחשוב לשים לב אליהן מבחינת רגישות לקורטיקוסטרואידים הן 16 ו-21, כפי שמודגש באיור ומתואר בטבלה 1 להלן, מכיוון שנמצא ששינויים בהן משפיעים על הסבירות לתגובה אלרגית לקורטיקוסטרואידים שונים.
סיווג Coopman (נקרא גם סיווג ABCD) לקורטיקוסטרואידים הוגדר על ידי Coopman et al. (1989), שחילקו את הקורטיקוסטרואידים לארבע קבוצות על פי מבחני טלאי (patch tests) ובהתאם למבנים הכימיים שלהם (טבלה 1). בהתאם לאמור לעיל, קיימת סבירות גבוהה יחסית לרגישות צולבת בין הסטרואידים בתוך כל קבוצה, ובנוסף ידוע על סבירות גבוהה לרגישות צולבת בין קבוצה A לקבוצה D2.
| Classification | A | B | C | D1 | D2 |
|---|---|---|---|---|---|
| Characteristics | No substitution on the D ring except a short chain ester or thioester on C21 | Acetonides | Methylation on C16 | Methylation on C16 and halogen substitution | No Methylation on C16 and no halogen substitution |
| Examples | Hydrocortisone | Triamcinolone | Betamethasone (and betamethasone sodium phosphate)  | Clobetasone-17-butyrate | Hydrocortisone-17-propionate |
Prednisolone | Triamcinolone acetonide | Dexamethasone (and dexamethasone sodium phosphate)  | Clobetasol-17-propionate | Hydrocortisone-17-butyrate |
|
Methylprednisolone | Budesonide | Flumetasone pivalate | Beclometasone dipropionate | ||
| And their ester acetates, sodium phosphates, and succinates | Fluocinolone acetonide | Betamethasone valerate | |||
Cortisone acetate | Betamethasone dipropionate | ||||
Prednisone  | Mometasone furoate | ||||
Fluorometholone | Fluticasone propionate | ||||
Loteprednol etabonate | Fluticasone furoate | ||||
Diflucortolone valerate |
מטבלה 1 ניתן לגזור את איור 5, אשר מסווג את התכשירים הרשומים בישראל לקטגוריות של Coopman. באמצעות החלוקה הזו ניתן לאתר בקלות לאיזו קבוצה משתייך התכשיר שעורר (או חשוד שעורר) תגובה אלרגית אצל המטופל ולבחור תכשיר אחר מקבוצה אחרת (אם קיים), כדי להפחית את הסיכוי לרגישות צולבת לטיפול החלופי.
איור 5: מפת הסטרואידים הגדולה של התכשירים שמכילים קורטיקוסטרואידים ורשומים בישראל. כל קבוצה לפי סיווג Coopman מופיעה בצבע שונה לפי המקרא בצד ימין למטה, כאשר בכל קבוצה החומרים הפעילים מופיעים במשבצות בעלות רקע כהה, ושמות התכשירים המסחריים מופיעים במשבצות בעלות רקע בהיר.
הערה: האיור מכיל רק קורטיקוסטרואידים שנמצאים בתכשירים שרשומים בישראל. לכן, לא מופיעים בו סטרואידים מקטגוריה D2, מכיוון שהיא כוללת את הסטרואידים Hydrocortisone-17-butyrate or propionate ו-Methylprednisolone aceponate, שאינם קיימים בישראל נכון לכתיבת פוסט זה. ישנן מולקולות נוספות בחלק מהקטגוריות שאינן קיימות בתכשירים שרשומים בישראל, ולכן אינן מופיעות באיור למרות שהן מופיעות בטבלה 1.
סיכום
התוצאה של תגובה אלרגית לקורטיקוסטרואידים יכולה לנוע בין אי-נוחות מקומית לבין מצבים מסכני-חיים. קיומה של רגישות צולבת בין קורטיקוסטרואידים בעלי מבנים דומים מעלה את הסיכון להתרחשות של תגובה אלרגית גם לאחר החלפת הטיפול האלרגני, אם החומר הפעיל בטיפול החלופי דומה במבנהו לחומר הפעיל שעורר את התגובה האלרגית הראשונה.
לכן, מומלץ להכיר את סיווג Coopman ולקחת אותו בחשבון בעת הצעת חלופות למטופל עם חשד לאלרגיה לקורטיקוסטרואיד מסויים.
מקורות
Baeck, M., Chemelle, J., Goossens, A., Nicolas, J., & Terreux, R. (2011). Corticosteroid cross-reactivity: clinical and molecular modelling tools. Allergy, 66(10), 1367-1374. doi: 10.1111/j.1398-9995.2011.02666.x
Boron, W., & Boulpaep, E. (2012). Medical physiology (2nd ed., pp. 1057-1073 (Chapter 50 – The Adrenal Gland). Philadelphia: Saunders Elsevier.
Burdea, L., & Mendez, M. (2022). 21 Hydroxylase Deficiency. Retrieved 8 August 2022, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493164/
CHADWICK, S. (2008). Principles of Allergy Management. Managing The Allergic Patient, 19-72. doi: 10.1016/b978-141603677-7.50006-6
Chagoya Rodrigo, C., Ruben Alejandro, C., Romero Javier, H., Oviedo Cristobal, L., Gutierrez Rosa Isela, C., Medina Andrea, V., & Guillermo, V. (2018). Hypersensivity Reactions to Steroids: Review. Global Vaccines And Immunology, 3(1). doi: 10.15761/gvi.1000129
Hiller-Sturmhöfel, S., & Bartke, A. (1998). The endocrine system: an overview. Alcohol health and research world, 22(3), 153–164.
Hodgens, A., & Sharman, T. (2022). Corticosteroids. Retrieved 10 August 2022, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554612/
Jacob, S., & Steele, T. (2006). Corticosteroid classes: A quick reference guide including patch test substances and cross-reactivity. Journal Of The American Academy Of Dermatology, 54(4), 723-727. doi: 10.1016/j.jaad.2005.12.028
Rycroft, R., Menné, T., & Frosch, P. (2001). Textbook of contact dermatitis (3rd ed., p. 700). Berlin: Springer-Verlag.
Vatti, R., Ali, F., Teuber, S., Chang, C., & Gershwin, M. (2013). Hypersensitivity Reactions to Corticosteroids. Clinical Reviews In Allergy &Amp; Immunology, 47(1), 26-37. doi: 10.1007/s12016-013-8365-z
מאוד מעשיר, תודה!
כל הכבוד על החשיבה בנושאים שונים ומגוונים באתר רוקחות מעמיקה, שאפו דותן!