רגישות למאלחשים מקומיים – הקשר בין מבנה כימי לתגובה אלרגית

הקדמה

מאלחשים מקומיים (Local anesthetics) מאפשרים אלחוש באיזור מסויים בגוף (איבר, איזור מסויים בעור, ריריות, עצבים מסויימים) ללא השפעה על שאר הגוף וללא השפעה על תפקודים אוטונומיים חיוניים, לעומת אלחוש כללי. ניתן להשתמש במאלחשים מקומיים במריחה על העור (Topical anesthesia), בהזרקה ישירות לתוך רקמה מסויימת (Infiltration anesthesia), בהזרקה תת-עורית לאלחוש איזורי (Field block anesthesia), בהזרקה ספינאלית לתוך נוזל ה-CSF בחוט השדרה המותני (Spinal anesthesia) ובדרכים נוספות. מגוון דרכי האלחוש הנזכרות לעיל מאפשרות התאמה של מידת האלחוש לפרוצדורה הרפואית המתוכננת, בין אם מדובר בטיפולי שיניים, ניתוחים ברמות מורכבות שונות, אלחוש טרום-לידתי ועוד.

רגישות יתר למאלחשים מקומיים – אלרגיה או תופעת לוואי?

רגישות יתר למאלחשים מקומיים הינה תופעה יחסית נדירה, אולם מוכרת ומתועדת ודורשת התייחסות כאשר מטופל מצהיר על רגישות לחומרים מאלחשים מסויימים, לרוב לפי תגובה שחווה בעבר. טרם ביצוע פרוצדורה שדורשת אלחוש מקומי, על הרופא המטפל לבצע הערכה האם המטופל אכן חווה בעבר תגובה אלרגית למאלחש מקומי (כגון גרד, אורטיקריה, אנגיואדמה) או תופעת לוואי לא-אלרגית (כגון טכיקרדיה, פלפיטציות), כפי שמתברר ברוב המקרים. ב-UpToDate ישנו אלגוריתם ייעודי לכך.

תגובות אלרגיות הנגרמות על ידי מאלחשים מקומיים יכולות לכלול נפיחות, דלקת מקומית בעור (contact dermatitis) או דלקת בריריות במקום ההזרקה על רקע תגובת רגישות יתר מאוחרת (סוג IV), תוך כ-72 שעות מרגע המתן. חשוב לציין כי תגובה של נפיחות או דלקת שנחשדת כאלרגית על רקע שימוש במאלחש מקומי יכולה לנבוע גם מגורמים אחרים, כגון הפרוצדורה עצמה, תרופות אחרות שניתנו בסמוך לפרוצדורה (למשל אנטיביוטיקות) או חומרים בלתי-פעילים בפורמולציה של המאלחש המקומי (סולפיט, פראבנים).

אפשרויות טיפול במטופל עם רגישות למאלחשים מקומיים

מאלחש מקומי בעל מבנה כימי שונה

זוהי אפשרות הטיפול המומלצת בספרות הרפואית, מכיוון שהיא נשענת על עיקרון פשוט, אך משמעותי – מבנה המולקולה הפעילה והקשר בינו לבין התרחשות של תגובות אלרגיות:
רוב המאלחשים המקומיים מורכבים מקבוצה ליפופילית (לרוב, טבעת ארומטית) ומקבוצה מתייננת (לרוב, אמין שלישוני). שתי הקבוצות הללו מחוברות באמצעות שרשרת המכילה קשר אסטרי או קשר אמידי (ר’ איור להלן).

החלוקה למאלחשים המכילים קשר אסטרי ומאלחשים המכילים קשר אמידי מסייעת בהתמודדות עם אלרגיה או חשד לאלרגיה למאלחש מקומי מסויים, מכיוון שישנן ראיות לרגישות צולבת מסויימת בין חומרים מאותה קבוצה, אולם כמעט ואין ראיות לרגישות צולבת בין חומרים מקבוצות שונות. לכן, ההמלצה עבור מטופלים עם רגישות למאלחש מקומי מסויים היא לבחור מאלחש מקומי מהקבוצה השנייה.

חשוב לציין שעל פי הספרות, תגובות אלרגיות יותר נפוצות עם מאלחשים מקומיים מקבוצת האסטרים. הסיבה לכך היא ככל הנראה תהליך המטבוליזם שלהם שכולל הידרוליזה של האסטר, ועבור חלק מהחומרים (למשל Procaine ו-Benzocaine) משתחררת בתהליך para-aminobenzoic acid (PABA), שהינה חומר אלרגני ידוע (ר’ איור 1), בעל דמיון מבני ל-methylparaben (ר’ איור 2).

להלן טבלה המסווגת מאלחשים מקומיים נפוצים בשימוש קליני (לא כולם זמינים בישראל) למאלחשים המכילים קשר אסטרי ומאלחשים המכילים קשר אמידי. בסוגריים מופיעים שמות מסחריים של תכשירים שרשומים במשרד הבריאות ומכילים את החומר הפעיל המצויין:

מאלחשים מקומיים המכילים קשר אסטרי	מאלחשים מקומיים המכילים קשר אמידי
Benzocaine (Hurricaine ומספר פורמולציות משולבות)	Articaine (Septanest N/SP, with epinephrine)
Chloroprocaine (Ampres)	Bupivacaine (Marcaine)
Tetracaine (Anaesthetic, Otidin Drops)	Lidocaine (Esracain)
Cocaine	Mepivacaine (Mepivacaine HCl)
Procaine	Prilocaine (EMLA / Prilidan, with Lidocaine)
Proparacaine	Ropivacaine (Naropin)
	Dibucaine
	Etidocaine
	Levobupivacaine

דיפנהידראמין (Diphenhydramine)

ישנם מקרים שבהם האפשרות המוצעת לעיל – בחירה של מאלחש מקומי מהקבוצה האחרת – איננה מהווה מענה מספק, לדוגמא, כאשר המטופל אינו יודע בדיוק לאיזה מאלחש מקומי הוא רגיש ורק יודע לומר שהוא חווה תגובה לא טובה לאלחוש מקומי כלשהו, או כאשר אין בנמצא תכשירים מהקבוצה האחרת שמתאימים לסוג האלחוש הדרוש – לדוגמא, במקרים של חשש לאלרגיה ללידוקאין (שייך לקבוצת האמידים), ניתן לתת מאלחש מקומי מקבוצת האסטרים, אולם מרבית התכשירים הזמינים בישראל שמכילים מאלחשים מקומיים מקבוצה זו מיועדים לשימוש טופיקלי בלבד, וייתכן שלא יספקו את רמת האלחוש הרצויה עבור פרוצדורה עמוקה יותר, כגון לקיחת ביופסיה או הזרקה של תרופה לתוך השריר.

במצב כזה, ניתן לשקול הזרקה של דיפנהידראמין (ר’ איור 3), שהינו אנטיהיסטאמין מדור ראשון, לאיזור שבו נדרש האלחוש. עיקר הפעילות הפרמקולוגית של דיפנהידראמין היא חסימה של קולטני H1, ומכאן סיווגו כאנטי-היסטאמין, אולם הוא יכול להיקשר גם לקולטנים מוסקריניים (עקב הדמיון בינם לבין קולטן H1) ולשמש כאנטגוניסט תחרותי לקולטן המוסקריני לאצטילכולין ובכך לשמש לטיפול בפרקינסון. פעילות פרמקולוגית נוספת של דיפנהידראמין היא חסימה של תעלות נתרן, מה שמקנה לו את תכונת האלחוש המקומי. חשוב לזכור שבהיותו אנטי-היסטאמין מדור ישן (חוסם H1), דיפנהידראמין מסוגל לחדור למערכת העצבים המרכזית ולגרום לישנוניות.

המידע על טיפול זה בספרות הרפואית הינו מועט ומופיע בעיקר במסגרת תיאורי מקרה. Malamed S. (1973) סוקר את הספרות המוקדמת ביותר בנוגע לטיפול זה ומצטט מחקר מאת Steffan et al. משנת 1956, שדיווחו על 50 מקרים של ניתוח עור מינורי, כאשר המטופלים קיבלו אלחוש באמצעות דיפנהידראמין 0.5%, דיפנהידראמין 1% או פרוקאין 2%. מהנתונים עולה כי מתן דיפנהידראמין 1% שווה ערך במידת האלחוש לפרוקאין 2%. עוד דווח במחקר על שימוש בדיפנהידראמין 1% (10 מ”ג/מ”ל יחד עם אפינפרין בריכוז של 1:100,000) במסגרת אלחוש עבור טיפולי שיניים, כאשר האפקט המאלחש על הלסת נמשך בין 15 ל-75 דקות.

בתיאור מקרה מאת Pavlidakey et al. (2009) מדווח על אדם בן 51 שהגיע לבדיקה של ציסטה בגב, ודיווח על אלרגיה ל-Procaine שחווה לפני כ-30 שנה. על מנת לאפשר את הוצאת הציסטה עוד באותו יום, מבלי להמתין לתוצאות בדיקת אלרגיה, הוחלט להשתמש ב-1 מ”ל של דיפנהידראמין 1% כמאלחש מקומי. המטופל לא חש כאב ולא סבל מתופעות לוואי במהלך הניתוח.

תיאור מקרה נוסף מאת Wilkerson et al. (2016) מספר על אדם בן 48 עם היסטוריה של תגובה אנאפילקטית ללידוקאין בהזרקה הגיע לצורך ניתוח מוז להסרת גידול מהמצח. גם במקרה זה הוחלט על אלחוש באמצעות דיפנהידראמין, כאשר בשלב הראשון הוזרקו למטופל 4.5 מ”ל של דיפנהידראמין 1%. תוך 5 דקות האיזור היה מאולחש, והמטופל לא חש כאב בעת הסרת השכבה הראשונה של הגידול. כ-25 דקות לאחר מכן, לפני תחילת הסרת השכבה השניה של הגידול, המטופל קיבל 3 מ”ל נוספים של דיפנהידראמין 1%, ולא חש כאב במהלך הסרת השכבה השניה של הגידול.
המחברים פירטו את אופן ההכנה של תמיסת דיפנהידראמין 1%:

להכנת תמיסה של 5 מ”ל:

1. יש לשאוב 6 מ”ל של תמיסת NaCl 0.9% מבקבוקון של 10 מ”ל, כך שיישארו בבקבוקון 4 מ”ל של NaCl 0.9%.
2. יש לקחת אמפולה של תמיסת דיפנהידראמין 50 מ”ג/מ”ל ולהזריק את תוכנה ל-4 מ”ל של NaCl 0.9% שנותרו בבקבוקון. מתקבלת תמיסה של דיפנהידראמין 1% בנפח של 5 מ”ל.

לנפחים גדולים יותר, ניתן לקחת שקית NaCl 0.9% בנפח 50 מ”ל, להוציא ממנה 10 מ”ל של תמיסה, ולהכניס במקומם 10 מ”ל של תמיסת דיפנהידראמין 50 מ”ג/מ”ל.

סיכום

תגובה אלרגית אמיתית למאלחשים מקומיים הינה נדירה, וכאשר מטופל מגיע לביצוע פרוצדורה שמצריכה אלחוש מקומי ומדווח על תגובה אלרגית לאלחוש מקומי בעבר, יש לנסות להבין לאיזו תרופה המטופל עשוי להיות אלרגי והאם סביר שהתגובה האלרגית אכן נבעה מהטיפול התרופתי, וכן להעריך האם אכן מדובר בתגובה אלרגית ומה הייתה חומרתה, או שמא מדובר בתופעת לוואי שאיננה מסכנת את המטופל.
אם מתקבל רושם שאכן קיימת סכנה לתגובה אלרגית אצל המטופל אם יקבל את אותו מאלחש, מומלץ לבצע את האלחוש באמצעות מאלחש מהקבוצה הכימית האחרת. אם אין תכשיר זמין מהקבוצה האחרת, או אם לא ידוע לאיזו קבוצה פרמקולוגית המטופל עלול להיות רגיש, ניתן לשקול אלחוש באמצעות דיפנהידראמין 1%. עם זאת, חשוב לזכור שמדובר בטיפול מחוץ להתוויה וללא בסיס ראייתי רחב ולקחת זאת בחשבון בעת בחירת הטיפול.

מקורות

Goodman, L. S., Brunton, L. L., Chabner, B., & Knollmann, B. C. (2018). Goodman & Gilman’s pharmacological basis of therapeutics, Chapter 22 – Local Anesthetics. New York: McGraw-Hill Medical

Katzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (2018). Basic & clinical pharmacology, Chapter 26 – Local Anesthetics. New York: McGraw-Hill Medical

Malamed S. F. (1973). Diphenhydramine hydrochloride; its use as a local anesthetic in dentistry. Anesthesia progress, 20(3), 76–82.

Pavlidakey, P. G., Brodell, E. E., & Helms, S. E. (2009). Diphenhydramine as an alternative local anesthetic agent. The Journal of clinical and aesthetic dermatology, 2(10), 37–40.

Schatz M. Allergic reactions to local anesthetics. In: UpToDate, Feldweg A. (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on July 2021.)

Sicari, V., & Zabbo, C. (2021). Diphenhydramine. Retrieved 12 October 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526010/

Wilkerson, E., & Love, W. (2016). Use of an Injectable Diphenhydramine Solution as the Local Anesthetic for Mohs Surgery. Dermatologic Surgery, 42(2), 271-272. doi: 10.1097/dss.0000000000000617