רגישות צולבת לתרופות סולפה

תרופות סולפה – רקע כללי, מבנה ופעילות אנטימיקרוביאלית

תרופות סולפה או סולפונאמידים הן קבוצה של תרופות שהמבנה שלהן מכיל את הקבוצה SO₂NR₂ (איור 1, ימין).

תרופות הסולפה מתחלקות לשתי קבוצות פרמקולוגיות עיקריות: סולפונאמידים אנטימיקרוביאליים וסולפונאמידים שאינם אנטימיקרוביאליים. ההבדל בפעילות הפרמקולוגית של שתי הקבוצות נובע ישירות מהמבנה הכימי שלהן: סולפונאמידים אנטימיקרוביאליים מכילים קבוצת אמין ארומטי (איור 1, אמצע – מסומן בספרה 4), בעוד שסולפונאמידים שאינם אנטימיקרוביאליים אינם מכילים קבוצה כזו. בתמונה שלהלן ניתן לראות את המבנה הכללי של סולפונאמיד בצד ימין, את המבנה של סולפונאמיד בעל פעילות אנטימיקרוביאלית באמצע, ואת המבנה של PABA) para-aminobenzoic acid) בצד שמאל:

שייר האמין הארומטי בעמדה R1 של מולקולת הסולפונאמיד מעניק לה פעילות אנטימיקרוביאלית, בשל הדמיון למבנה של החומר PABA (איור 1, שמאל), שהינו חומר ביניים בתהליך של ייצור פולאט (ויטמין B9) אצל חיידקים, פטריות וצמחים מסויימים.
פולאט מתפקד כקואנזים בתהליכי סינתזה של חומצות גרעין ומטבוליזם של חומצות אמינו ולכן דרוש עבור שכפול DNA ויצירת חלבונים תקינה. בניגוד לבני אדם ויונקים נוספים, שאינם מייצרים פולאט וצריכים לקבלו מהמזון (ולכן נחשב לוויטמין), ישנם חיידקים שאינם יכולים להשתמש בפולאט מסביבתם ומוכרחים לסנתז אותו בעצמם מ-PABA. הדמיון המבני בין סולפונאמידים ל-PABA מאפשר לסולפונאמידים להתערב בתהליך יצירת הפולאט ולעכב אותו באמצעות עיכוב האנזים Dihydropteroate synthase, שמזרז את השלב הראשון בסינתזה של חומצות אמינו (איור 2). הדבר מונע מהחיידקים לייצר את הפולאט שדרוש להם לסינתזה של חומצות אמינו, וכך מעכב את צמיחתם (אפקט בקטריוסטטי).

הסולפונאמיד האנטימיקרוביאלי הנפוץ בישראל הוא Sulfamethoxazole, שקיים בפורמולציה משולבת עם Trimethoprim, שהינו מעכב של אנזים חיידקי נוסף (שמות מסחריים: Diseptyl, Septrin). השילוב בין שתי התרופות יוצר אפקט סינרגיסטי, מכיוון ששתיהן מעכבות שני שלבים אנזימטיים עוקבים בתהליך ייצור הפורינים עבור ה-DNA החיידקי (איור 2).

אלרגיה לתרופות סולפה

תרופות סולפה עלולות לעורר תגובות אלרגיות עוריות אצל מטופלים מסויימים בדרגות חומרה שונות
(3-8% באוכלוסיה הכללית, עד 27% בקרב חולי HIV, בעיקר כאלו עם AIDS). הביטוי הנפוץ ביותר לתגובה אלרגית אמיתית לאנטיביוטיקה סולפונאמידית הוא פריחה מקולופפולרית, שלרוב מופיעה
1-2 שבועות לאחר תחילת הטיפול באנטיביוטיקה סולפונאמידית וגם חולפת 1-2 שבועות לאחר הפסקת הטיפול. הפריחה עלולה להתפתח ל-Stevens-Johnson Syndrome (SJS), ואם היא מתפשטת ליותר מ-30% משטח הגוף, היא כבר תיחשב Toxic Epidermal Necrolysis (TEN).

תופעה של רגישות צולבת בין תרופות סולפה מסויימות מתוארת רבות בספרות, כלומר, כאשר מטופל רגיש לתרופת סולפה מסויימת הוא עלול להיות רגיש גם לאחרות; אולם, חשוב לדעת שהרגישות הצולבת מתקיימת בתוך תת-הקבוצות של תרופות אנטימיקרוביאליות ותרופות שאינן אנטימיקרוביאליות ולא ביניהן. כלומר, מטופל שרגיש לאנטיביוטיקה מסויימת מקבוצת הסולפונאמידים עלול להיות רגיש גם לאנטיביוטיקות אחרות מקבוצה זו, אך לא לתרופות סולפה שאינן בעלות פעילות אנטימיקרוביאלית. חשוב להכיר את התרופות ואת מהות הרגישות לתרופות אלו, על מנת למנוע התקפי אלרגיה פוטנציאליים אצל מטופל שידוע כבעל רגישות לתרופות סולפה.
על פי הספרות, הקבוצה שמעוררת את התגובה האלרגית היא לא הקבוצה הסולפונאמידית אלא האמין הארומטי במיקום N4 והטבעת ההטרוציקלית במיקום N1 של הקבוצה הסולפונאמידית (איור 1 לעיל, אמצע), שהינם ספציפיים לסולפונאמידים עם פעילות אנטימיקרוביאלית, ולכן רק בין התרופות הללו צפויה רגישות צולבת. רוב התרופות הסולפונאמידיות שאינן אנטימיקרוביאליות אינן מכילות את הקבוצות הללו, ולכן הן אינן יוצרות את המטבוליטים האלרגניים (ר’ סעיף אימונופתולוגיה להלן), כך שהסיכון לרגישות צולבת ביניהן הוא נמוך. הטבלה הבאה מפרטת דוגמאות לתרופות שנכללות בכל קבוצה עם המבנים הכימיים שלהם, להדגמת ההבדלים הנ”ל במבנה:

סולפונאמידים בעלי פעילות אנטימיקרוביאלית	סולפונאמידים ללא פעילות אנטימיקרוביאלית
Sulfamethoxazole	Tamsulosin (Alpha-blocker)
Sulfasalazine	Sotalol (Antiarrhythmic)
Sodium sulfacetamide	Topiramate (Anticonvulsant)
Silver sulfadiazine	Acetazolamide (Carbonic anhydrase inhibitor)
תרופות אחרות (דומות לסולפונאמידים אך חסרות הקבוצה הסולפונאמידית):	Hydrochlorothiazide (Thiazide diuretics)
Dapsone	Furosemide (Loop diuretic)
Darunavir (המבנה מורכב מכדי לציין כאן, ר' כאן)	Celecoxib (COX-2 inhibitors) (המבנה מורכב מכדי לציין כאן, ר' כאן)
Fosamprenavir (המבנה מורכב מכדי לציין כאן, ר' כאן)	Glimepiride (Sulfonylurea) (המבנה מורכב מכדי לציין כאן, ר' כאן)

הערות לטבלה:

1. על אף ש-Dapsone איננו סולפונאמיד בהגדרה, קיים מידע סותר בנוגע לרגישות צולבת בינו לבין תרופות סולפה אנטימיקרוביאליות, ולכן מומלץ להימנע מלתת אותו למטופלים עם רגישות לתרופות סולפה.
2. מטופלים שפיתחו תגובה אלרגית ל-Sulfamethoxazole/Trimethoprim צריכים להימנע גם מ-Trimethoprim מכיוון שלא ניתן לדעת איזו משתי התרופות גרמה לתגובה האלרגית. Trimethoprim לא קיים כתרופה בפני עצמה בישראל.

אימונופתולוגיה

התגובה האלרגית לתרופות סולפה יכולה להיות בתיווך של IgE או ללא מעורבות של IgE:
* תגובות שמתווכות דרך IgE נובעות מקיומה של טבעת ארומטית הטרוציקלית בת 5 או 6 אטומים שנמצאת במיקום N1 (איור 1 לעיל, אמצע) ואליה נקשרים נוגדני IgE, ולא מקיומה של הקבוצה הסולפונאמידית עצמה. תרופות שאינן מכילות את הקבוצה הזו לא צפויות לעורר רגישות צולבת עם תרופות סולפה אנטימיקרוביאליות שכן מכילות קבוצה כזו.
* תגובות שאינן מתווכות דרך IgE נובעות ממטבוליטים של תרופות סולפה אנטימיקרוביאליות אשר מתקבלים מתהליכי אצטילציה, גלוקורונידציה והידרוקסילציה. אחד המטבוליטים המקושרים במיוחד לתגובות אלרגיות מתקבל מתהליך של הידרוקסילציה דרך CYP2C9 ולאחר מכן חמצון, שיוצר מטבוליט עם קבוצת ניטרוזו (N=O, איור 3). מטבוליט הניטרוזו יכול להיקשר לתאי T ולגרום לתגובה חיסונית שתוביל למצבים כגון SJS או TEN. הגוף מסוגל לנטרל את המטבוליט בתהליך של חיזור באמצעות גלוטתיון או באמצעות אצטילציה אנזימטית, אולם למטופלים שנחשבים Slow acetylators או כאלו עם חסר בגלוטתיון, או במצב של פעילות יתר של CYP2C9 (עקב פולימורפיזם גנטי או אינטראקציה בין-תרופתית פרמקוקינטית שגורמת לאינדוקציה שלו) עלול להיות סיכון גבוה יותר לתגובות אלרגיות.

מקורות

Katzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (2018). Basic & clinical pharmacology, Chapter 46 – Sulfonamides, Trimethoprim & Quinolones. New York: McGraw-Hill Medical

Khan, D., Knowles, S., & Shear, N. (2019). Sulfonamide Hypersensitivity: Fact and Fiction. The Journal Of Allergy And Clinical Immunology: In Practice, 7(7), 2116-2123. doi: 10.1016/j.jaip.2019.05.034

Giles, A., Foushee, J., Lantz, E., & Gumina, G. (2019). Sulfonamide Allergies. Pharmacy, 7(3), 132. doi: 10.3390/pharmacy7030132